高白细胞急性白血病的临床特点分析

凌慧君，陈赵玲，熊健，阮涛，郝春宁，刘岐焕

(1.锦州医科大学湖北省十堰国药东风总医院研究生培养基地；2.湖北医药学院附属国药东风总医院血液风湿内科，湖北 十堰 442000)

白血病是造血干细胞异常克隆引起的血液肿瘤疾病，其特征在于造血干细胞祖细胞在骨髓中过度增殖，预后各不相同。其中急性白血病是成人最常见的白血病，发病迅速，且生存期较短，平均生存期仅3个月左右[1]。高白细胞性急性白血病[初诊白细胞(WBC)计数≥100×109/L]是急性白血病中的危重症。白细胞增多本身增加了血液黏度，除此之外白血病细胞与毛细血管内皮的粘附、细胞因子诱导的内皮细胞活化，进一步增加了血液粘稠度，引起血液瘀滞，易出现颅内出血、呼吸窘迫等危及生命的并发症，增加患者早期死亡风险，因此白细胞增多是引起患者早期死亡的独立危险因素[2]。除此之外，与高肿瘤负荷相关的肿瘤溶解综合征可致心力衰竭或急性肾损伤，进一步增加早期死亡风险。据文献报导，未经积极治疗，高白细胞白血病的1周病死率高达40%[3]。高白细胞性急性白血病以急性髓系白血病(acute myeloid-leukemia，AML)多见，成人AML中高白细胞性急性白血病的发病率约5%～20%，FAB分型主要为M4、M5型[4]，但白细胞淤滞发生的频率较低。出现瘀滞症状的临界WBC计数多取决于白血病的类型。如单核细胞型的AML早期易出现急性呼吸衰竭，急性淋巴细胞白血病(acute lymphobiasitic leukemia，ALL)患者则少见急性呼吸衰竭，慢性粒细胞白血病(ahronic lymphocytic leukemia，CML)患者有白细胞淤滞症状非常罕见，几乎只发生在CML的加速期或者急变期[5]。体外研究表明，血液粘度不仅与WBC 计数相关，也与细胞的平均细胞体积(MCV)相关。AML的MCV是ALL MCV的2倍，部分解释了AML较ALL发生白细胞瘀滞的概率更高。此外，血液粘度也与单个细胞的变形能力相关，成熟细胞较未成熟细胞的的变形能力高，因此急性白血病白细胞淤滞的发生率更高[5]。综上，高白细胞患者易早期出现危机生命的并发症，病死率高，因此临床上多积极采取有效降白细胞手段[6]。临床上多采用血细胞单采(以下简称单采)联合羟基脲(HU)降低肿瘤细胞负荷，已证明是有效治疗手段[7]。本文为了研究白细胞单采联合HU治疗高白细胞性急性白血病的临床特点，观察其治疗效果和不良反应。对2017年2月至2021年5月我院收治的52例初诊高白细胞性急性白血病患者病例特点及相关辅助检查结果进行研究，总结分析如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

以2017年2月至2021年5月间于我院诊断并接受治疗的52例高白细胞患者为研究对象。患者年龄介于13～89岁之间，中位年龄56岁，其中男性24例，女性28例。初诊时白细胞101×109/L～195×109/L，平均为135.7885×109/L。ALL 13例、CML急性淋巴细胞病变6例、AML 33例、按FAB分型、M2型为15例、M18例；M43例、M56例、未分型1例。疾病早期出血有9例，其中口腔粘膜出血5例，皮肤出现瘀点瘀斑2例，弥散血管内凝血(DIC) 1例，泌尿系出血1例。52例患者均有不同程度的肿瘤细胞浸润症状，如骨痛、脾大、淋巴结肿大、视物模糊，贫血表现：头晕、乏力等。收集患者资料有：总生存时间(OS)，血常规，凝血功能，肺部感染、心力衰竭等。

1.2 方法

所有患者均采用德国Freserrus公司生产的COM.TEC血细胞分离机进行白细胞单采术，选颈静脉或两侧肘正中静脉进行穿刺。单采前对于血红蛋白(Hb)(<70 g/L)、血小板(PLT)低下(PLT<30×109/L)、凝血功能异常的患者进行对症支持治疗，WBC<50×109/L时，改为口服羟基脲(1～5 克/天)，在白细胞<20×109/L时进行化疗。以沈悌等主编的《血液病诊断及疗效标准第4版》进行疗效评判。采用电话或门诊随访，2021年5月为末次随访时间，OS为初诊至死亡时间或末次随访时间。

1.3 统计学方法

2 结 果

2.1 临床数据分析

52例患者中，3个月内死亡8例，病死率15%，其中有4例患者CR后行造血干细胞移植，移植后有2例复发。患者平均年龄约55岁，年纪最小为13岁。白细胞最高为195×109/L。其他临床数据，见表1。

表1 高白细胞白血病患者的几种临床数据

对患者临床数据进行K-M生存分析示D二聚体(P=0.046)、LDH(P=0.017)、年龄(P=0.027)差异具有统计学意义，与初诊时红细胞计数、血红蛋白及血小板计数，PT，APTT无明显相关；部分K-M生存分析，见图1。

图1 K-M生存分析

相关性分析显示年龄显著影响患者的生存时间，而Hb、PLT、凝血功能与生存时间无明显相关，见表2。

表2 几种临床数据的相关性分析

通过COX回归分析对影响患者生存时间影响因素进行分析，发现HF、RF、肺部感染是影响患者生存的独立危险因素，见表3。

表3 高白细胞白血病死亡患者危险因素的COX回归分析

2.2 治疗效果分析

表4 两种降低白细胞方法治疗前后血常规配对t检验

单采+羟基脲组和单采过程中均有不同程度的不良反应，如电解质紊乱(低钙血症、低钾血症)、消化道反应等。不良反应经对症支持治疗后均明显好转，并未对患者生命产生严重威胁。

3 讨 论

高白细胞性急性白血病发病率低，因有死亡率高、并发症多的特点，仍然严重威胁患者的生命[8]。本研究中的52例患者中1例于1 w内死于重症感染继发的弥散血管内凝血(DIC)，有学者研究发现呼吸衰竭 (P=0.005)、肌酐水平升高 (P=0.028)和乳酸脱氢酶升高 (P=0.021) 是引起患者早期死亡的独立危险因素。患者早期死亡的独立危险因素有年龄≥65岁(P=0.008)，呼吸衰竭(P=0.018)[9-10]。Bertoli S等人通过研究160名高白细胞白血病患者发现(NPM1、FLT3-ITD、MLL-PTD)具有较高的出现频率，但并未发现这些突变与预后明显相关[11]。本研究中的52例患者中年龄与生存时间显著相关，年龄越大，生存时间越短，心力衰竭、肺部感染、呼吸衰竭是影响患者死亡的独立危险因素。

根据文献报道早期死亡患者中，最常见的死亡原因是出血和感染，其中以颅内出血和肺部感染最常见。单采能显著降低肿瘤负荷，改善呼吸状况[12]，显著降低AML患者的早期死亡风险[9]294，但不能降低颅内出血的发生率[11]4，因此在单采及后续的治疗中严密监测凝血功能，降低出血风险[13]。感染可发生在疾病发展和治疗的任何阶段，化疗及造血干细胞移植中发生侵袭性真菌感染(IFI)是血液系统肿瘤患者的主要死亡原因之一，特别是曲霉属引起的感染，因此在化疗前多经验性使用抗真菌药，可以帮助挽救一些怀疑患有IFI的感染患者的生命[14]。本研究中发现单采+羟基脲在显著降低肿瘤负荷的同时，对患者的红细胞(P=0.017)、血红蛋白(P<0.001)有显著影响，但并未增加患者出血风险(P=0.174)。有研究表明羟基脲在降低肿瘤负荷的同时，还可以通过细胞减少作用降低患者的血液粘度，减少血液瘀滞症状的出现[15]。综上，高白细胞性急性白血病早期采用单采+羟基脲较单采治疗治疗效果佳。后续治疗中出现的感染及出血仍是威胁患者生命的重要危险因素，有研究证明早期入住重症监护病房(ICU)进行积极监测，可以减少白细胞增多相关并发症，延长患者生存时间[16]，而在化疗期间因呼吸衰竭或其他严重并发症入住ICU治疗，其死亡率及缓解率并未得到改善[11]4。早期使用无创通气可以改善免疫功能低下的急性呼吸衰竭患者的生存率[2]440-446。对于化疗中出现的重度骨髓抑制的患者应延长化疗周期或者更换化疗方案[15]1755-1763，减少因此出现的相关感染。

高白细胞性急性白血病具体发病机制仍在研究中。高白细胞患者具有更显著发生弥散性血管内凝血和肿瘤溶解综合征的风险，临床医师在治疗过程中应监测这些并发症，并及时采取纠正措施和治疗。对于有血液瘀滞症状的高白细胞患者，如头晕头痛、眼球震颤、视物模糊等，应检查其他可能病因，如肺炎、脑膜炎和脑炎等，检查应根据临床表现具体实施，包括胸部CT、头部MRI、血培养和脑脊液分析(无禁忌症)。高白细胞患者在留取相应的微生物学标本后立即开始经验性抗生素治疗，无需等待生物学培养及药敏结果[17]。利尿剂和输血等可能导致血液粘度增加的治疗应推迟到白细胞数目降低时进行。治疗高白细胞性白血病的关键在于积极降低肿瘤负荷，通过单采+羟基脲治疗，可以明显改善白细胞瘀滞症状[16]217-221，显著降低早期死亡及危及生命并发症的发生率，改善患者的生存质量并为进一步化疗提供支持。