宠物犬用匹莫苯丹咀嚼片的研制

周 丹，王前光，王玉霞

（常德职业技术学院，湖南常德 415000）

在兽医临床上，犬的心血管疾病屡见不鲜，约10%的犬有某种形式的心脏疾病，随着老年犬越来越多，心血管疾病的发病率也呈现出越来越高发的迹象。据美国宾州大学兽医院的犬流行病调查资料显示，心脏病的发病率约占患病动物的10%，是威胁老年犬健康的第二大因素，主要是由瓣膜功能不全和心肌性肥大引起的充血性心力衰竭。

匹莫苯丹又名匹莫苯（Pimobendan）是具有钙敏化作用及III 型磷酸酶抑制作用的强心扩张剂化合物，是新一代钙增敏剂类强心药物[1]。目前在兽医临床已被美国食品药品监督管理局批准用于犬类治疗继发于慢性瓣膜性心脏病的充血性尽力衰竭和扩张型心肌病[2]。

咀嚼片是一类可在口腔内嚼碎后咽下的片剂，大小一般同普通片剂，可根据需要制成不同形状的异形片，经嚼碎后表面积增大，促进药物在体内的溶解和吸收，服用方便，硬度比普通片剂小，口感好[3]。在宠物临床上，适口性好的咀嚼片是一种非常实用、有效且方便的片剂形式，其应用逐渐广泛起来[4～5]。

当前兽医临床用于治疗犬心脏病的产品较少且价格昂贵，主要有F5（Novartis）、Pimobendan。基于现今国内市场上尚无宠物犬专用匹莫苯丹的产品上市，且无相关研究资料，因此研制出针对犬心血管疾病的制剂具有重要的临床意义。本文旨在研制出一种宠物犬专用且给药方便的匹莫苯丹咀嚼片，以达到相同或更好药效且价格低廉的目的。

1 材料与方法

1.1 仪器

电热鼓风干燥箱、标准检验筛、单冲压片机、电子分析天平、溶出试验仪、片剂硬度测定仪、Waters 2695 HPLC 、色谱柱（C-18 柱)等。

1.2 主要试剂

匹莫苯丹原粉（纯度99%）。填充剂：淀粉、乳糖等；矫味剂：牛肉粉、鸡肝粉等。粘合剂：10% PVP-K30、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮等。崩解剂：羧甲基淀粉钠、交联聚维酮等。润滑剂：硬脂酸镁、硬脂酸锌等。抗氧化剂：维生素E、叔丁基羟基茴香醚等。

1.3 制备方法

1.3.1 处方筛选

（1）填充剂的筛选。选择淀粉、乳糖、微晶纤维素、蔗糖、甘露醇、山梨醇等中一种或两种的混合物进行填充剂的筛选试验，以色泽均匀、光洁、无杂斑、无异物，可压成片、片重差异在规定范围内、并在规定有效期内保持不变以此作为目标片的评价指标。

（2）矫味剂的筛选。确定了填充剂后，本研究以牛肉粉、鸡肝粉、奶粉等作为备选矫味剂进行制剂的矫味剂筛选试验，考察上述备选的矫味剂在不影响目标片的各项质量指标的前提下是否符合犬的口味喜好。

（3）粘合剂的筛选。填充剂和矫味剂确定后，从10 % PVP-K30 、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、乙醇和水中筛选出一种或两种的混合物并配成合适的浓度，作为咀嚼片的粘合剂。从黏合剂的用量、所制软材的挤出特性、目标片的脆碎度和硬度等指标来考从而筛选出合适的粘合剂。

（4）崩解剂的筛选。从羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、微晶纤维素等中筛选出一种或两种的混合物，作为咀嚼片的崩解剂。以目标片的崩解时限与溶出量作为评价指标。

（5）润滑剂的筛选。从硬脂酸镁、硬脂酸锌等中筛选出一种作为咀嚼片的润滑剂。以目标片的压缩成形性、外观性状（光洁）、片重差等作为评价指标。所选择的润滑剂与主药匹莫苯丹、填充剂、矫味剂、崩解剂无配伍禁忌。

（6）抗氧剂的筛选。从常用抗氧化剂维生素E、叔丁基羟基茴香醚等中筛选出与主药匹莫苯丹、填充剂、矫味剂、崩解剂和润滑剂无配伍禁忌的一种做为备选抗氧剂。

（7）正交试验。经填充剂、矫味剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂和抗氧剂的单因素筛选试验确定适宜辅料后，以粘合剂的用量、制粒目数和崩解剂的加入方法为3 个因素，每个因素3 个水平，按正交表L9 （34）进行三因素三水平的正交试验，正交设计见表1。以片重差异、硬度、崩解时限等质量指标作为考察项目，以确定各因素的最优水平组合。

表1 正交设计试验的因素水平

1.3.2 制备工艺研究

片剂的制备方法按其工艺可分为：湿法制粒压片法、干法制粒压片法、直接粉末（结晶）压片法、半干式颗粒（空白颗粒）压片法[6]。最终采用湿法制粒压片法制备匹莫苯丹咀嚼片。确定处方的组成和配比后，从原料药及辅料的添加顺序和混匀工艺、烘干时间、混匀时间等几个方面考察不同情况下咀嚼片的外观性状、片重差异、硬度和制备时间，从而确定简单、方便、耗时短的制备工艺。

1.3.3 质量检查项目

（1）外观性状。片剂表面应色泽均匀、光洁、无杂斑、无异物，并在规定有效期内保持不变。

（2）硬度。片剂应具备一定硬度，以保证其在包装和运输过程中不破损或不破碎。即需具有适宜的硬度和耐磨性，一般能承受30 ～40 N 的压力即认为合格。

（3）片重差异。取3 个批次匹莫苯丹咀嚼片，每个批次测定20 片，精密称定每批总重量，求得平均片重，再分别精密称定每片的重量，每片重量与平均片重相比较（凡无含量测定的片剂，每片重量应与标示片中比较），按表2中规定，超出重量差异限度的不得多于2 片，并不得有1 片超出限度1 倍。

表2 中国药典规定的片重差异限度

（4）含量均匀度。按照《中国兽药典》（2015年版）[7]附录第118 页含量均匀度检查法进行，取供试品10 片，照拟定的含量检测方法，分别测定每片以标示含量为100 的相对含量X，求其均值和标准差S，以及标示量与均值之差的绝对值A（A=∣100-Z ∣）：如A+1.8S ≥15.0，则供试品的含量均匀度符合规定；若A+1.8S ＞15.0，则不符合规定；若A+1.8S ＞15.0，且A+S ≤15.0，则应另取20 片，复试。根据初试、复试结果，计算30 片的均值、标准差S 和标示量与均值之差的绝对值A：如A+1.45S ≤15.0，则供试品的含量均匀度符合规定；若A+1.45S ＞15.0，则不符合规定。

（5）溶出度。取本研究制得的三批片剂各6 片，按照《中国兽药典》（2015 版）[8]溶出度测定法中的第二法（浆法）进行测定，温度恒定在37℃± 0.5℃，转速100 rpm，500 ml 超纯水作为溶出介质，测定45 min 时的溶出度。

2 结果与分析

2.1 处方筛选

2.1.1 填充剂筛选结果

用淀粉制备的咀嚼片可压性差、色泽不均匀、不光滑，外观较差；用微晶纤维素制备的片子过硬，影响溶出度；用糊精制备的片子易出现麻点、花片，影响片剂的崩解与溶出；用糖粉制造的片子表面光滑美观，但极易吸潮，长期贮存片剂硬度会变大，崩解与溶出困难；用蔗糖制造的片子，同糖粉，在贮存过程中极易吸潮，造成片子硬度变大，使片子的崩解或溶出不合格；糖醇类包括甘露醇、山梨醇，考虑到生产成本与消费者的经济承受力被淘汰；选择乳糖和微晶纤维素的混合物制备的片子可压性差，硬度难以达到要求；用乳糖作为填充剂制得的片剂色泽均匀，表面光滑，硬度、溶出度俱佳，因此最终选定乳糖作为填充剂。

2.1.2 矫味剂筛选结果

牛肉香精与鸡肝粉相对适合犬的口味喜好，但考虑到目标片的外观颜色，最终选择牛肉香精为矫味剂。

2.1.3 粘合剂筛选结果

因考虑到黏合剂的用量、所制软材的挤出特性、目标片的脆碎度和硬度，最终选定10 % PVP-K30甘油乙醇（1:5）作为粘合剂。

2.1.4 崩解剂筛选结果

因考虑到目标片的崩解时限与溶出量，本处方可选择的崩解剂为羧甲基淀粉钠（CMS-Na）和交联聚维酮（PVPP）。

2.1.5 润滑剂筛选结果

经过筛选试验，本研究发现硬脂酸镁、硬脂酸锌均不与主药匹莫苯丹、填充剂、矫味剂、崩解剂发生配伍禁忌，又考虑到目标片压缩成形性、外观性状（光洁）及片重差异，因此拟选择上述两种润滑剂。

2.1.6 抗氧剂筛选结果

经过筛选试验，本研究以叔丁基羟基茴香醚作为抗氧化剂。

2.1.7 正交试验结果

以乳糖为填充剂，牛肉精为矫味剂，羧甲基淀粉钠（CMS-Na）和交联聚维酮（PVPP）为崩解剂，硬脂酸镁为润滑剂，抗氧化剂为叔丁基羟基茴香醚，采用三因素三水平（L9 (34)）的正交试验进行。结果见表3。

表3 正交试验设计及结果

经最大极差法对所得数据进行分析处理。结果RC＞RB≥RA，表明崩解剂的加入方法是影响目标片的主要因素，因素B 制粒目数次之，因素A黏合剂用量的影响最小。因考虑到黏合剂的量对目标片硬度的影响较大，最终筛选出最优组合为A2B2C3。

2.1.8 最优配方确定

通过以上试验，确定匹莫苯丹咀嚼片最佳配方。

2.2 制备工艺

经过筛选和优化，最终确定制备工艺如下：精密称定处方量的匹莫苯丹、乳糖、牛肉粉、CMS-Na、PVPP、硬脂酸镁等，将所有辅料过60 目筛，再将匹莫苯丹与乳糖等量递增混合后过200 目筛，将混合好的药物与辅料放入烧杯中，边搅拌边缓慢加入处方量10%PVP-K30 甘油乙醇（1:5）制成软材，黏合剂的加入量根据经验以“手握成团，轻压即散”为准。将制好的软材湿法制粒后，60 ℃干燥4 h，干燥好的颗粒过20 目筛整粒，整粒完成后加入润滑剂和外加崩解剂PVPP，混匀后，于单冲压片机下压片，即得。

2.3 质量检查结果

按照优选的处方和最佳工艺条件制备了三批咀嚼片，并对这三批咀嚼片进行了质量检查，主要考察了咀嚼片的外观性状、硬度、片重差异、含量、含量均匀度及溶出度，结果见表5。据表中结果可知，三批咀嚼片的各项指标均符合片剂质量检查要求。

表5 匹莫苯丹咀嚼片质量检查结果

3 结语

本研究采用湿法制粒压片法制备匹莫苯丹咀嚼片即通过将药物和辅料粉末混匀后加入液体黏合剂制备颗粒的方法。制粒前，将物料过筛有利于物料混合均匀，压片时物料的混合均匀度对片剂的硬度、片重差异、裂片等均有明显影响；物料混匀时，需选择合适的混合强度和时间，这些均影响制成颗粒的硬度以及片剂的硬度和崩解时间；制粒过程中的最关键因素是选择合适的黏合剂与润滑剂，黏合剂与润滑剂选用是否恰当，不仅影响制剂的成型和外观，也影响其内在质量。既可使片剂不能成型，或在包装运输过程中出现松片、裂片，也可能长时间不崩解、溶解、有效成分不能溶出、生物利用度低[8]。

本研究按最优配方制备的匹莫苯丹咀嚼片符合质量标准的要求，稳定性良好、使用方便、犬适口性好，可供犬口服使用。