胃癌合并肌少症的研究进展

肖海燕，刘婷，李岱，唐密密

（中南大学湘雅医院1.I期临床研究中心2.国家老年疾病临床医学研究中心3.药学部，湖南长沙410008）

肌少症（sarcopenia）或称“肌肉减少症”，源于希腊语，“sarx”意为肌肉，“penia”意为减少，于1989年由Rosenberg 首次命名，随后国际肌少症工作组将其定义为：“与增龄相关的进行性、全身肌量减少、肌强度下降或肌肉生理功能减退”，用于描述与年龄相关的骨骼肌质量与功能的丧失[1]。随着对肌少症研究的深入，学者们发现，除了衰老相关的原发性肌少症，很多疾病状态（如恶性肿瘤）也会导致肌少症的发生，即继发性肌少症。研究显示，继发性肌少症的发病率，尤其是消化道肿瘤伴肌少症发病率远高于原发性肌少症[2]。胃癌（gastric cancer，GC）作为我国最常见的消化道肿瘤之一，其发病率和病死率在癌症中分别居于第二、三位[3]，严重威胁人们的健康。O'Brien 等[4]发现，在接受根治性切除的胃癌患者中，肌少症与总生存率下降和严重术后并发症之间具有相关性。术前肌少症与胃癌患者术后总体并发症、主要并发症、术后肺部并发症、术后心脏并发症、手术部位感染显著增高有关[5-6]。

目前，肌少症与胃癌的相关研究主要集中在肌少症对胃癌的预后意义及肌少症干预在胃癌治疗中的应用前景。Kuwada 等[7]研究发现肌少症是胃癌患者不良预后的独立预测因子，围手术期加强运动时间、强度和营养干预能有效改善肌少症，进一步改善胃癌患者的不良预后。值得注意的是，胃癌化疗过程中使用的部分药物会导致化疗相关性肌少症，这对胃癌的治疗产生了不利影响。替吉奥是一种氟尿嘧啶衍生物，由替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西组成，是胃癌治疗中常用的化疗药物。研究[8]表明，服用替吉奥超过6个月会导致肌肉质量下降，是引发肌少症的独立因素。对于胃癌伴肌少症患者，研究化疗相关性肌少症并适当调整治疗方案可能对改善患者预后具有重要意义。

基于此，本文拟对肌少症发病机制、胃癌化疗与肌少症、胃癌预后与肌少症、胃癌肌少症治疗和预防作一综述，以期为胃癌患者制定精准治疗方案提供新思路。

1 肌少症发病机制

肌少症是与增龄相关、肌肉蛋白质量损失和肌肉功能丧失的多因素临床综合征，遗传和环境因素都是肌少症的诱因[9]。

肌少症产生的机制主要包括以下几个方面：⑴缺乏运动。在任何年龄阶段，缺乏运动都是导致肌肉质量和力量损失的重要因素[10]。Kortebein等[11]表明，老年人卧床休息10 d 会导致骨骼肌大量减少。因此进行适当的体育活动有利于肌少症的治疗。⑵神经-肌肉功能减弱。肌少症的神经机制是α 运动神经元轴突缺失导致的，运动神经元支配再生纤维的能力下降引发肌少症[12]。⑶增龄相关激素变化。激素在肌肉质量发展和肌肉力量调节中起着重要作用，增龄相关的激素（如睾酮、胰岛素、雌激素、生长激素等）变化与肌肉质量和功能有关[9]。睾酮是促进肌肉蛋白质合成、提高肌肉质量和功能的重要合成代谢激素，睾酮增加蛋白质合成的同时减少蛋白质分解，并增加I 型和II 型肌肉纤维[13]。随着年龄增长，睾酮水平逐步降低[14]，导致肌肉生长抑制素表达增加、胰岛素样生长因子1（insulin‐like growth factor‐1，IGF‐1）信号转导受损诱发肌少症[13]。有研究表明胰岛素敏感性随着年龄增长而下降[15]，产生胰岛素抵抗、导致血糖控制不佳，对肌肉稳态产生负面影响[16]。肌肉质量和肌肉力量的损失与老年女性绝经后雌激素水平降低有关[13]。年龄增长引起机体生长激素分泌减少，这些变化对肌肉质量也会产生负面影响[17]。⑷高水平的促炎性反应细胞因子。Schaap 等[18]研究发现，较高水平的血清白细胞介素6 和C 反应蛋白会增加肌肉力量丧失的风险。高水平的促炎细胞因子也可能通过促进泛素-蛋白酶途径激活和减少IGF‐1 产生导致骨骼肌质量损失[10]。⑸肌细胞凋亡。肌细胞凋亡是肌少症的基本机制[19]。肌细胞凋亡和肌肉组织线粒体功能障碍与肌肉质量损失有关[10]。研究[20]表明，凋亡信号通路激活是增龄相关性肌少症的重要诱因。⑹营养因素。均衡饮食对机体健康起着至关重要的作用。机体通过代谢为器官和肌肉活动提供能量，当营养摄入不足时，脂肪和肌肉会被分解用于供能[21]。蛋白质的合成和分解是两个紧密耦合的机制，许多分子途径代偿性地调节合成和分解，以平衡机体蛋白质水平，蛋白质失衡会对肌肉质量和力量造成负面影响[22]。因此，蛋白质等营养物质摄入过少是导致肌少症的原因之一。⑺化疗药物。肿瘤患者通常会采用化疗手段进行治疗。研究[23]表明，化疗本身可能导致肌少症，肌少症患者化疗不良反应发生率高，肿瘤治疗依从性差，需要减少药物剂量或延长给药周期。因此，对于疾病状态（如肿瘤）导致的继发性肌少症也要引起重视。

2 胃癌化疗与肌少症

恶性肿瘤患者化疗时的不良反应如恶心、呕吐等会影响饮食摄入、身体活动，也会导致肌少症的发生。此外，部分化疗药物还可通过多种途径导致肌肉质量和功能损失，引起化疗相关性肌少症，导致患者生活质量下降（表1）。肌肉蛋白分解的分子途径包括：泛素-蛋白酶体途径参与肌原纤维蛋白的分解；自噬-溶酶体途径清除线粒体和其他细胞成分；IGF‐1、磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphatidylinositol 3‐kinase，PI3‐K）、蛋白激酶B（protein kinase B，PKB）和哺乳动物雷帕霉素靶点（mammalian target of rapamycin，mTOR）途径干预肌肉蛋白的合成；某些靶向药物通过IGF‐1、PI3‐K、PKB 和mTOR 等机制导致化疗相关性肌少症[2]。肌肉蛋白分解后机体蛋白质水平失衡引起肌肉质量损失，诱发肌少症。

表1 引起化疗相关性肌少症的药物Table 1 Drugs that cause chemotherapy-associated sarcopenia

胃癌治疗中常用的化疗药物如5-氟尿嘧啶（5‐FU）、顺铂和伊立替康也会导致骨骼肌损失，引起化疗相关性肌少症。尽管临床研究结果显示5‐FU 会导致罹患肌少症风险增加，由于在临床试验中患者状态受多因素影响，5‐FU 诱导肌少症的相关机制目前尚不清楚。但在动物实验中，5‐FU减少泛素连接酶atrogin‐1，atrogin‐1 能够刺激肌原纤维蛋白降解，导致蛋白质含量减少，因此减少atrogin‐1 能降低蛋白质周转，并且5‐FU 还增加过氧化物酶体增殖物激活受体γ 共激活因子1α（peroxisome proliferator‐activated receptor γ coactivator-1α，PGC-1α），PGC‐1α 是线粒体生物合成的主要调节因子，能够促进线粒体DNA 复制和转录，改善肌少症、减轻肿瘤负担，从而对抗化疗相关性肌少症[24]。针对临床试验和动物实验的相反结论，5‐FU 在诱导肌少症方面的作用还需进一步探究。蛋白激酶B 和IGF‐1 是蛋白质合成的上游调节剂，胃癌一线化疗药物顺铂降低蛋白激酶B 磷酸化水平、下调IGF‐1 基因的表达，使得蛋白质合成和降解失衡[25]。应用此类治疗药物时，应重点关注胃癌患者的营养状况、进行营养评估，必要时采用营养干预结合常规治疗的多模式干预措施，同时考虑更密切地进行随访，警惕肌少症发生。

肌少症与癌症患者化疗耐受性、治疗结果、生活质量和生存期等预后有关，因此了解化疗相关性肌少症的机制更有利于预防和治疗肌少症。

3 胃癌预后与肌少症

研究[32]表明肌少症是癌症患者不良预后的重要预测因素。癌症患者由于机体代谢水平增加、蛋白质大量消耗更易诱发肌少症。此外，在胃癌、结直肠癌等消化道相关的癌症中，营养缺乏、蛋白质失衡等情况更加明显，不良营养状态是引发肌少症的原因之一，肌少症作为独立危险因素，对消化道癌症患者的预后产生不良影响。研究[33]显示，肌少症是预测胃癌患者术后总生存期（overall survival， OS）和非病因特异性生存期（non cause-specific survival，non-CSS） 的预测指标。Zou 等[34]的研究同样证明肌少症是胃癌患者术后并发症的独立预测因素。研究[4, 34-37]表明，肌少症显著影响胃癌患者的术后并发症、OS、病因特异性生存期（cause-specific survival，CSS）、无进展生存期（progression-free survival，PFS）和无复发生存期（recurrence-free survival，RFS），预防和改善肌少症是治疗胃癌的关键措施。肌少症预测胃癌预后的作用，对于今后制定胃癌治疗策略至关重要。这表明胃癌治疗过程中不仅要考虑癌症本身的状态，还要结合其他临床因素，比如肌少症来调整治疗方案，并采取适当的干预措施改善肌少症对胃癌治疗的不利影响。表2 汇总了关于肌少症预测胃癌预后的临床研究。

表2 肌少症与胃癌预后Table 2 Prognosis of sarcopenia and gastric cancer

4 胃癌肌少症治疗和预防

目前肌少症防治措施包括康复疗法、营养支持和药物治疗。预防和改善肌少症的目的是研究如何通过锻炼和制定营养策略抵消老年患者肌少症的负面影响，减少胃癌相关并发症、提高生存质量。⑴康复治疗：康复治疗包括运动疗法和物理因子治疗。其中运动疗法包括有氧运动和阻抗运动，是预防和改善肌少症的关键干预手段。运动锻炼是维持肌肉力量和质量的有效方法，并且阻抗运动期间摄入蛋白质能产生协同作用，因此运动疗法与营养疗法相结合可以进一步改善肌少症[52]。除运动疗法外，也可采用水疗、功能性电刺激等多种物理因子疗法防治肌少症[9]。⑵营养疗法：营养不良是老年肌少症的病因之一，针对营养不良的肌少症患者应该进行营养干预，干预方式包括肠内营养和肠外营养。肠内营养制剂中含有蛋白质、必需氨基酸、碳水化合物、脂肪、微量元素等成分，可以增加能量和营养，特别适用于院外肌少症患者[53]。其中必需氨基酸是蛋白质合成的主要刺激因素，而亮氨酸通过刺激哺乳动物雷帕霉素靶点在肌肉中产生合成代谢作用，是必需氨基酸中效力最强的[54]。研究[55]表明，根据个体营养需求制定营养干预方案，并将干预措施与常规治疗相结合，这种多模式干预手段有利于提升肌肉质量，改善肌少症。⑶药物治疗：临床尚无以肌少症为治疗适应证的药物，因此将以其他疾病为治疗适应证并可以使肌肉获益的药物扩展到肌少症的治疗中。治疗肌少症的药物包括选择性雄激素受体调节剂如伊诺博松，同化激素如睾酮，维生素D，生长激素类药物，交感神经β2受体激动剂如克伦特罗，血管紧张素转化酶抑制药，肌肉生长抑制素抗体[9]。

肌少症与胃癌患者接受化疗时产生的毒性也存在一定关联，部分患者由于化疗毒性导致早期停止化疗，使得药物疗效降低的同时产生不良预后[8]。对于癌症合并化疗相关性肌少症的患者可选择药物与非药物相结合的疗法（表3）。虽然某些靶向药物会引起化疗相关性肌少症，但部分药物却可以对其进行有效地预防或逆转。例如，伊马替尼是一种长期口服靶向治疗高危切除和晚期胃肠道间质瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）的药物，Moryoussef 等[56]研究发现，伊马替尼能逆转GIST 患者的肌少症，改善实体瘤患者的治疗耐受性。

表3 化疗相关性肌少症患者获益方案Table 3 Benefit plan for patients with chemotherapy-associated sarcopenia

5 总 结

肌少症作为预测胃癌预后的重要因素，显著影响胃癌患者术后并发症、OS、PFS、1年病死率、CSS、术后非癌相关死亡等，因此研究肌少症与胃癌的关系对今后制定胃癌治疗临床策略具有重要意义。而胃癌治疗使用的某些靶向药物如5-FU、伊立替康、顺铂等可能会导致化疗相关性肌少症的发生。同时，化疗引起的恶心、呕吐、疲倦等不良反应也会影响饮食摄入和身体活动，从而诱发肌少症。所以应该重视化疗相关性肌少症，研究其产生的作用机制，制定相应措施预防和治疗化疗相关性肌少症。肌少症的防治措施包括康复疗法、营养支持和药物治疗，治疗过程中需要采用多模式管理策略，包括摄入充足的营养物质、进行体育锻炼和使用药物治疗，协同改善肌少症，可提高胃癌合并肌少症患者的生活质量，改善不良预后。

由于肌肉蛋白降解的分子途径涉及泛素-蛋白酶体、 自噬-溶酶体、 IGF-1、 PI3-K、 PKB 和mTOR，未来对于肌少症的研究可以从这些途径着手，获得以肌少症为治疗适应证的药物。例如IGF-1、PI3-K、PKB 和mTOR 参与肌肉蛋白的合成，而蛋白质合成减少是引发肌少症的诱因，因此可以通过干预上述途径增加肌肉蛋白合成改善肌少症。同时，胰岛素与IGF-1 结构高度相似，两者分别与相应受体结合后细胞内的信号转导分子几乎相同[59]，那么胰岛素促进蛋白合成、抑制蛋白质分解的作用或许同样可以改善肌少症。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。