75岁及以上高龄冠心病患者PCI术后不同抗血小板治疗方案的临床评价

随着人口老龄化，冠状动脉粥样硬化性心脏病发病率、死亡率居高不下，显著影响患者生存率和生活质量，对于高龄老年人冠心病已成为一个世界性人口健康问题。当冠状动脉严重狭窄时往往会发生急性心肌梗死，经皮冠状动脉介入治疗(PCI)是当前非ST段抬高型心肌梗死和ST段抬高型心肌梗死的重要治疗方法

。抗血小板治疗是PCI术后不可或缺的治疗方法，阿司匹林和氯吡格雷是目前临床最常用的两种抗血小板药物，是治疗冠心病安全、有效的药物，二者联合应用已成为PCI术后的常用治疗方案

。双联抗血小板药物治疗(dual antiplatelet therapy，DAPT)是预防心血管不良事件的重要方法，已有许多临床试验研究了双联抗血小板药物治疗的必要性、合理应用剂量及不良反应，然而75岁及以上老年人经常被排除在实验之外。但对于高龄老年人，更容易出现药物的不良反应，特别是出血事件，显著增加住院时间或者死亡率，越来越多的研究集中在高龄老年患者的抗栓治疗。本研究旨在探讨75岁及以上高龄冠心病患者PCI术后抗血小板不同治疗方案及持续时间对临床事件的影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象 回顾性分析2018年1月至2019年3月在山东省泰山医院就诊住院的150例75岁及以上心肌梗死PCI术后冠心病患者的临床资料，年龄75～86岁，平均年龄(80.2±3.5)岁；男96例，女54例；根据临床应用抗血小板药物情况分为两组：单抗组102例、双抗组48例。单抗组为100 mg/d阿司匹林或者75 mg/d氯吡格雷单药抗血小板治疗；双抗组为100 mg/d阿司匹林和75 mg/d氯吡格雷联合用药。阿司匹林均为100 mg/片，氯吡格雷均为75 mg/片。

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1.2 选取标准 纳入标准：心肌梗死的诊断符合世界卫生组织和世界心脏联盟提出的急性心肌梗死诊断标准，行PCI术后继续抗血小板治疗，具有完整病例资料。排除标准：严重消化道溃疡或者炎症、出血性疾病、口服抗凝药物、恶性肿瘤、血液系统疾病、严重肝肾疾病；研究者认为不宜纳入实验的任何情况。

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2.4 两组高龄冠心病患者PCI术后抗血小板治疗期间出血事件Logistic回归分析 以3年内是否发生出血为因变量，将可能的相关因素(年龄、BMI指数、既往出血史、血小板计数、联合应用PPI类药物)为自变量，进行多因素Logistic回归分析，结果显示年 龄(

＝3.156，95%

：1.086，3.957，

＝0.027)及 血 小 板 计 数(

＝2.542，95%

：0.876，1.487，

＝0.065)是出血的危险因素，联合应用PPI是减少出血的保护因素(

＝0.358，95%

：0.223，0.865，

＝0.018)，见表4。

2.2 两组冠心病患者血栓事件比较 两组高龄冠心病PCI术后血栓事件的比较，第1、2、3年单抗组血栓事件的发生率均高于双抗组，3年内单抗组心绞痛发作、支架内血栓形成、心肌梗死的发生率分别为：22.6%、2.9%、13.7%，远高于双抗组的10.4%、0、4.2%，差异有统计学意义(

＜0.05)。第1年两组均无心血管死亡，单抗组第2、3年分别出现1例心血管死亡，双抗组第3年出现1例心血管死亡，3年内总心血管死亡的发生率差异无统计学意义(

＞0.05)，见表2。

2 结果

将该养殖场病死的5只羊全部解剖，发现5只羊身体严重消瘦，皮下脂肪消失，出现严重贫血症状；病死羊体内血液稀薄如水，呈现粉红色，但能正常凝固；肠系膜病变严重，高度充血水肿，肠系膜淋巴结外观呈现灰色，各个脏器普遍存在贫血症状；打开病死羊的真胃和小肠，发现内部存在长度1.5～3 cm的线虫，外观呈现淡红色；在病死羊的肠壁粘膜上，还能发现存在大量白色的结节，结节内部存在干酪状的物质。

2.1 两组冠心病患者基线资料比较 两组患者在年龄、性别、体质量指数、合并疾病、主要实验室化验和主要药物治疗方面等基线资料比较，差异均无统计学意义(

＞0.05)，具有可比性，见表1。

2.3 两组冠心病患者出血事件比较 两组冠心病患者PCI术后第1年大、小出血事件发生率比较，差异无统计学意义(

＞0.05)，第2、3年无论大小出血事件均有显著差别，双抗组显著高于单抗组，差异有统计学意义(

＜0.05)。小出血事件为皮肤黏膜出血、轻微便血、口腔黏膜及牙龈出血、鼻出血、轻度咯血。单抗组第2年出现严重消化道出血1例(便血量500 mL以上)，经治疗后病情好转。双抗组第2年出现严重消化道出血1例(便血量500 mL以上)，经治疗后病情好转；第3年出现脑出血1例，严重消化道出血1例，其中脑出血患者死亡，严重消化道出血患者经治疗后病情好转，见表3。

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1.3 研究方法及结局指标 收集患者临床资料，包括：合并高血压、糖尿病、脑血管病等，以及药物使用情况，如他汀类、β受体阻滞剂、质子泵抑制剂等。观察指标包括出现的临床症状、体征、临床事件、实验室和影像学检查。记录所有患者抗血小板治疗第1年、第2年、第3年发生的缺血事件，包括心绞痛发作、再发心肌梗死和心血管死亡。记录所有患者第1年、第2年、第3年发生的出血事件，包括大出血、小出血事件。大出血为威胁生命或可能致残的出血，需要输血或手术干预治疗；小出血为皮肤黏膜轻度出血或隐性的胃肠道出血。大出血、小出血事件定义按照美国出血学术研究会(Bleeding Academic Research Consortium，BARC)的出血分级标准

。

3 讨论

目前，广泛应用于临床的抗血小板药物为阿司匹林和氯吡格雷。阿司匹林是血栓素A2抑制剂，通过抑制血小板环氧化酶活性从而影响血小板聚集，对于抗血栓及抗凝血具有重要效果，是临床上治疗缺血性心脑血管疾病的首选药物。研究表明，100 mg阿司匹林能够有效抑制体内血小板环氧合酶及减少前列环素的合成，但长时间使用阿司匹林出血风险增加，特别是消化道出血

。氯吡格雷是P2Y12受体拮抗剂，通过与二磷酸腺苷结合，抑制血小板膜糖蛋白受体与纤维蛋白原结合，起到抗血栓的作用。冠心病并发心肌梗死时，PCI为有效治疗方法，PCI术后的抗血小板治疗尤为重要，阿司匹林与氯吡格雷联合抗血小板成为PCI术后的常规治疗方案

。

临床实践中，不论年龄大小，所有的急性心肌梗死患者在PCI 术后均建议接受双联抗血小板药物的标准治疗。美国心血管学会/美国心脏协会(ACC/AHA)指南建议除非有出血风险过高等禁忌证，在PCI术后使用阿司匹林和P2Y12抑制剂的双联抗血小板药物治疗12个月或更长时间

。老年患者通常被排除在大型临床研究之外，在TRITON-TIMI38和PLATO中，只有13%和15%的患者为75岁及以上，然而登记数据表明近1/3的急性冠脉综合征患者为75岁以上老年患者

。老年患者由于其各个器官衰退，影响药物的代谢及排泄，且合并症较多，更容易出现药物副作用，特别是需要临床干预的出血。老年患者具有独立的出血风险，所有抗血小板药物都会不同程度的增加与年龄相关的出血风险

。因此，老年冠心病患者接受双联抗血小板药物治疗时，可能处于较高的出血风险。然而很多临床研究的结论为阿司匹林、氯吡格雷双联抗血小板药物治疗效果优于单用阿司匹林，且安全性差异无统计学意义，出血风险未增加

但其研究数据多基于实验室化验指标，比如血小板计数、血小板聚集率、凝血指标、血栓弹力图等。如果就此得出结论高龄老人双抗优于单抗，结果有失偏颇，监测临床最重要和最终的指标是人的生存而不是化验指标。本研究基于临床终点事件，评估了75岁及以上PCI术后接受单用阿司匹林或者氯吡格雷与二者联合应用的临床预后情况，结果显示双联抗血小板药物治疗可有效减少心血管不良事件的发生率，第1、2、3年单抗组血栓事件的发生率均高于双抗组，3年内单抗组心绞痛发作、支架内血栓形成、心肌梗死的发生率分别为22.6%、2.9%、13.7%，远高于双抗组的10.4%、0、4.2%，差异有统计学意义，说明双联抗血小板药物治疗确实降低了血栓形成的概率，减少了心绞痛发作的频次及血栓的形成。单抗组第2、3年分别出现1例心血管死亡，双抗组第3年出现1例心血管死亡，3年内两组总心血管死亡的发生率差异无统计学意义，即双抗并没有减少死亡率，这与赵久平等人

的临床终点研究结果一致。

本研究结果显示高龄患者PCI术后双联抗血小板药物治疗出血风险明显增加，单抗组3年内的总出血率为19.6%，双抗组3年内的总出血率为37.5%，小出血事件为皮肤黏膜出血、轻微便血、口腔黏膜及牙龈出血、鼻出血、轻度咯血等。双抗组大出血的发生率6.2%，较单抗组大出血的发生率1.0%有显著差异。单抗组第2年出现严重消化道出血1例，经治疗后病情好转。双抗组第2年出现严重消化道出血1例，第3年出现脑出血1例，其中脑出血患者死亡，严重消化道出血患者经治疗后病情好转。通过多因素Logistic回归分析显示高龄、血小板计数是高龄冠心病PCI术后发生大出血事件的危险因素，联合应用PPI药物是出血的保护因素，这与丁新宇等人

研究的结果一致。出血对于老年患者尤其危险，因为出血可能导致患者住院时间大大延长或者死亡。由于出血而停止抗血栓治疗，还可能增加缺血性事件的发生

。因此，本研究不能得出结论：双联抗血小板药物治疗对于75岁以上高龄冠心病PCI术后是安全的。

综上所述，75岁及以上PCI术后老年患者，双抗治疗的有效性高于单抗治疗，双抗治疗临床中血栓事件发生率明显降低，但3年内的心血管死亡率差异无统计学意义。1年后双抗组大出血风险大大增加，不建议长时间给予高龄老人双抗治疗。对于高龄老年PCI术后抗血栓治疗时权衡心血管事件获益和出血风险仍是非常大的挑战。

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