慢性重度下肢缺血截肢残端愈合的影响因素

沈立川，戴贻权

由于人口老龄化和糖尿病患者的日益增多，全球有超过2亿人患有外周动脉疾病(peripheral arterial disease,PAD)，比2000年增长了23.5%[1]。慢性重度下肢缺血(chronic limb-threatening ischemia,CLTI)是PAD的晚期阶段，这类患者常伴有显著疼痛和生活质量下降，同时死亡率、截肢率上升。保留患者的行走能力是CLTI治疗的一个重要方面，而血管重建通常是危重患者实现保肢最直接的方法。虽然目前血管腔内技术逐步发展，但一些患者仍因肢体无法挽救而需要截肢。MARSTON等[2]在一项对574例CLTI患者进行2 a的随访研究显示，23%的CLTI患者需要大截肢(包括膝上截肢和膝下截肢)。任何下肢截肢手术的术后目标都是截肢残端愈合。因截肢残端愈合不良而继发的并发症与患者预后的显著恶化有关。ORLOWSKI等[3]对膝上截肢患者术后的随访结果显示，在住院期间截肢残端愈合不良对住院时长和死亡率均有负面影响。尽管截肢残端愈合对患者很重要，但目前对于影响下肢截肢残端愈合因素的研究尚且不足。NAWIJN等[4]认为，截肢残端愈合预测的标准尚未明确。临床医生在评估残端愈合率的相关影响因素时面临巨大的挑战。本研究旨在通过回顾性分析CLTI患者的相关资料，探讨影响截肢残端创面愈合的影响因素。

1 对象与方法

1.1 对象 连续收集福建医科大学附属第一医院血管外科2012年3月—2022年3月因CLTI住院行截肢手术(包括膝上截肢术和膝下截肢术)且完成术后随访的患者，共166例，其中男性121例，女性45例；年龄(78.56±3.96)岁(33～92岁)；膝上截肢109例，膝下截肢57例。根据截肢残端愈合情况分为愈合良好组和愈合不良组。截肢术后2周内，对患者残端创面进行换药并评估，内容包括：创面有无红肿、脓性分泌物，有无局部包块，有无压痛，拆线后有无皮肤及皮下组织开裂等。截肢残端愈合良好定义为：术后创面无红肿、脓性分泌物，无皮下血肿，无肌间血肿，术后2周拆线未出现切口开裂。截肢残端愈合不良定义为：创面感染、皮下血肿、肌间血肿、组织坏死，术后2周拆线切口开裂[3]。WIFI分期(wound,ischemia,and foot infection clinical stages,WIFI)即根据CLTI患者的患肢创面(W)、缺血程度(I)、感染程度(FI)依次评分，由轻度到重度依次划分为4期。纳入标准：(1)符合2019年Society for Vascular Surgery、European Society for Vascular Surgery联合发布的《Global Vascular Guidelines on the Management of Chronic Limb-threatening Ischemia》[1]关于CLTI的诊断标准；(2)WIFI分期3期及以上需行截肢的患者。排除标准：(1)急性下肢缺血，如下肢动脉血栓栓塞、外伤等引起的下肢急性缺血事件；(2)下肢截断水平在踝关节以下，包括趾截断术、跖骨截断术和跟骨截断术；(3)既往有双下肢畸形或双下肢其他重大手术史者；(4)合并恶性肿瘤、活动性肺结核、恶病质等其他危重情况；(5)存在病理性骨折、骨髓炎者；(6)有原发自身免疫性疾病、血液系统疾病；(7)有精神、神经疾病不能配合者。

1.2方法

1.2.1 一般资料 收集患者的一般资料，包括：性别、年龄、体质量指数(body mass index，BMI)、截肢平面(膝下截肢/膝上截肢)、吸烟史(每日吸烟10支以上，连续5 a以上且未戒烟或戒烟时间>6个月为判断标准)、WIFI分期、合并症[糖尿病、高血压病、冠状动脉粥样硬化心脏病(冠心病)、慢性肾功能不全、心功能不全等]、手术时间、术中出血量、美国麻醉医师协会分级(American Society of Anesthesiologists,ASA)、术中是否行创面负压封闭引流术(vacuum sealing drainage,VSD)。

1.2.2 实验室指标 患者入院治疗前采集静脉血，采用全自动血液分析仪检测下列项目：中性粒细胞数、淋巴细胞数并计算中性粒细胞-淋巴细胞比率(neutrophil lymphocyte ratio,NLR)、血红蛋白(hemoglobin,Hb)、血小板(platelet,PLT)、术前空腹血糖、糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin,HbA1c)、C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)、降钙素原(procalcitonin,PCT)、红细胞沉降率、钙、磷、镁、血清白蛋白(serum albumin,ALB)、丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase,ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase,AST)、总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白(high density lipoprotein,HDL-C)、极低密度脂蛋白(very low density lipoprotein,VLDL)、肌酸激酶、血肌酐、尿酸、同型半胱氨酸、胱抑素C、肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)、血浆纤维蛋白原(plasma fibrinogen,Fib)、D-二聚体水平。

2 结 果

2.1 以截肢残端愈合情况为因变量的单因素分析结果 以截肢残端愈合情况为因变量Y(Y=0：截肢残端愈合不良；Y=1：截肢残端愈合良好)，经单因素logistic回归分析显示：截肢残端愈合不良组中CRP、中性粒细胞数、HbA1c、术前血糖高于截肢残端愈合良好组，而ALB低于截肢残端愈合良好组，差别有统计学意义(P<0.05)；且两组ASA评分、截肢平面、慢性肾功能不全、高血压病占比比较，差别有统计学意义(P<0.05)；其他变量比较，差别无统计学意义(表1～2)。

表1 截肢残端愈合良好组和愈合不良组患者的一般资料比较Tab.1 Comparisons of general data between favorable healing group and impaired amputation stump healing group

表2 截肢残端愈合良好组和不良组患者的实验室指标比较Tab.2 Comparisons of laboratory indices between favorable healing group and impaired amputation stump healing group

2.2 以截肢残端愈合情况为因变量的多因素分析 以截肢残端愈合情况为因变量Y(Y=0：截肢残端愈合良好；Y=1：截肢残端愈合不良)，经单因素logistic 回归分析显示：CRP、NLR、中性粒细胞数、HbA1c、术前血糖、Alb、ASA评分、截肢平面、慢性肾功能不全、高血压等变量差别有统计学意义(P<0.05)。差别有统计学意义的变量为自变量X。糖尿病为CLTI的高危因素，结合其临床意义，将糖尿病纳入多因素分析中。各自变量赋值如下：ASA评分1分，X=0；ASA评分2分，X=1；ASA评分3分，X=2。膝下截肢，X=0，膝上截肢，X=1。无慢性肾功能不全，X=0；合并慢性肾功能不全，X=1。无高血压，X=0；合并高血压，X=1。无糖尿病，X=0；合并糖尿病，X=1。经多因素logistic回归分析，结果显示：合并慢性肾功能不全、HbA1c、中性粒细胞数增高是CLTI截肢残端愈合的独立的危险因素，而提高截肢平面(膝上截肢)是CLTI患者截肢残端愈合的独立保护因素(P<0.05，表3)。

表3 截肢残端愈合良好组和愈合不良组患者的多因素logistic回归分析Tab.3 Multivariate logistic regression analysis between favorable healing group and impaired amputation stump healing group

3 讨 论

尽管现代血管外科技术的广泛应用及多学科、多中心的联合预防使截肢率明显下降，但部分CLTI患者就诊时其下肢已经出现明显感染甚至坏疽，截肢术仍是不可完全替代的治疗手段。每一次截肢的后果是形成残肢和残端创面，这是术后继续治疗和护理的关注点。

创面愈合分为4个重叠的阶段。第一阶段是组织对损伤、炎症的反应。适度的炎症反应能促进创面愈合,过度的炎症刺激反而会导致伤口愈合延迟[5]。第二阶段是局部细胞吞噬作用。中性粒细胞和巨噬细胞在损伤组织趋化刺激的吸引下大量侵入创面，通过吞噬和杀死细菌、死亡细胞和异物来清洁创面，这一过程被称为吞噬作用；第三阶段是增生，巨噬细胞释放生长因子，刺激成纤维细胞产生胶原蛋白，后者形成网状基质，新生的细胞和血管继而迁移到其中，将氧气和营养带到伤口床上；第四为成熟阶段，存在于伤口边缘的上皮细胞从基底膜上释放出来，为上皮组织提供最后的覆盖物[6]。对愈合过程有负面影响的因素可分为：局部因素(包括组织氧化应激、炎症、创面异物)；系统性因素(包括年龄、性别、性激素、缺血、肥胖、合并疾病等)。这些因素均会影响严重肢体缺血患者的残肢愈合。对于需要截肢的CLTI患者，下肢除了严重缺血外，也常伴有严重的感染、坏疽，同时这类患者的基础疾病也较多，常合并糖尿病和慢性肾功能不全，具有影响截肢创面愈合的局部因素与系统性因素。

在糖尿病患者中，残端创面愈合过程在创面的增殖和成熟阶段受到损害。本研究显示，合并糖尿病不能预测残端愈合情况，而高HbA1c是残端创面愈合的危险因素。高HbA1c提示患者长期处于高血糖状态，局部组织葡萄糖水平升高导致局部糖基化终产物堆积，可能导致创面感染风险增加[7]。故高HbA1c的患者容易并发各种感染，细菌感染最为常见，其中表皮葡萄球菌感染是常见感染之一。在血糖控制较差的患者中,真菌感染较常见。这类患者并发感染可形成一个恶性循环，即感染导致难以控制的高血糖，而高血糖进一步加重感染[8]。KIM等[9]认为，多形核白细胞和中性粒细胞进入愈合部位在创面愈合中起关键作用，在血糖控制不佳的患者中这一生理过程可能受到影响。轻度感染的患者创面化脓、切口开裂，若及时换药、清创，同时积极、严格控制血糖，创面往往能够愈合。控制欠佳的患者，细菌可以从浅层组织沿肌肉间隙向组织深部蔓延，最终形成脓肿，严重将导致脓毒血症，甚至死亡。

本研究发现，膝上截肢的残端创面愈合率高于膝下截肢的创面，这可能与膝上截肢残端创面的血供较好以及较低的感染率相关。HATA等[10]的研究表明，下肢动脉钙化和通畅率较低的血管流出道与CLTI患者创面延迟愈合有关。HASANADKA等[11]的研究显示，膝下截肢的患者残端浅部感染发生率(5.2%)与膝上截肢的患者(4.8%)差别无统计学意义，但两种截肢方式的深部感染(4.0%vs1.7%)和创面裂开(2.1%vs1.3%)差别有统计学意义，并认为膝上截肢残端的血流灌注优于膝下截肢，膝下截肢残端创面更接近坏疽或受细菌感染的部位。局部血流灌注不良导致细胞、组织坏死，这为细菌繁殖提供了良好的条件，细菌大量繁殖引起局部代谢产物、毒素积累也影响了残端创面微血管循环。残端创面愈合不良是截肢手术失败的主要原因。美国外科医生学会国家外科手术质量改进计划的最新数据显示，膝下截肢的早期失败率为12.6%，而膝上截肢的早期失败率为8.1%[12]。TAYLOR等[13]的报告显示，膝下截肢残端的一期愈合率约为60%，15%的患者需再次行膝上截肢。膝上截肢的一期愈合率最高，因此对于术后不太可能使用假肢(如合并偏瘫)的患者，膝上截肢是首选。患肢血管流出道的通畅率也会影响截肢平面的选择。2019年发布的指南《Global Vascular Guidelines on the Management of Chronic Limb-threatening Ischemia》[1]指出，对于所有考虑一期截肢的患者，还应考虑进行血运重建以增加患肢血流，降低截肢平面，如下肢动脉长段闭塞的患者(包括股总动脉和股浅动脉)，若股深动脉能够开通，截肢平面有可能从膝上降至膝下。选择合适的截肢平面对于术后康复和保留最大残肢功能活动度是至关重要的。膝上截肢愈合率高于膝下截肢，但膝下截肢后期活动度优于膝上截肢。因此，在选择初始截肢平面时，需进行综合考虑。

本研究发现，慢性肾功能不全的患者截肢创面愈合率较低。慢性肾功能不全对残端创面愈合的影响是多方面的。肾功能衰竭与人体代谢和免疫变化相关，包括诱导促氧化和促炎状态，从而导致愈合过程较差[14]。OKADA等[15]对同时患有肾脏疾病的糖尿病患者进行分析，发现蛋白激酶C的过度激活、晚期糖基化终末产物的产生及转化生长因子-β过度表达。FRANZ等[16]对终末期肾病患者与下肢截肢趋势进行多中心系统性回顾研究，结果显示终末期肾脏疾病对创面愈合过程有不利影响，并导致截肢手术后的发病率和死亡率较高。

对于截肢的患者，中性粒细胞计数升高常见原因是创面感染。本研究发现，中性粒细胞高是残端创面愈合的独立危险因素。对慢性创面的研究发现，中性粒细胞衍生的蛋白水解酶的产生增加可导致生长因子、生长因子受体和细胞外基质的裂解，损害新生血管的形成，并导致组织损伤[17]。GODOY等[18]的研究显示，残端创面感染发生率高达40%，导致愈合不良，需要再行截肢。DOVI等[19]认为，吞噬细胞在机体中存在促炎和抗炎的免疫平衡，由于白细胞过度侵入，蛋白水解酶、氧自由基和促炎细胞因子的广泛产生，导致创面炎症进一步加重。

本研究为单中心回顾性研究，存在一定的选择偏倚，今后需进行大样本、多中心的随机对照研究加以验证。未来的研究应该确定是否可以采用有针对性的干预策略来改变截肢前的危险因素及高危患者的截肢后护理。此外，还应更多地关注截肢后的影响，包括死亡、疼痛管理、残肢功能活动、假体使用、生活质量、社会融合和医疗成本。

综上所述，慢性肾功能不全、HbA1c、中性粒细胞数增高是CLTI截肢残端愈合的独立危险因素，而提高截肢平面是CLTI截肢残端愈合的独立保护因素。本研究结果可为临床医生判断截肢残端预后及术前纠正高危因素提供指导，以减少不良事件发生。