散发性年轻结直肠癌系膜转移列线图预测模型的构建

李琪 俞明明 程晋坤 崔巍

结直肠癌是临床常见的恶性肿瘤，发病率逐年上升，其中值得注意的是，年轻患者的比例正逐渐增高。众多研究指出，散发性年轻结直肠癌具有独特的临床病理特征［1］，系膜转移率高。尽管既往已有不少研究分析结直肠癌系膜转移的规律［2］，但对于散发性年轻结直肠癌这一特殊人群，迄今没有相关报道。系膜转移（包括淋巴结转移和癌结节形成）是导致术后复发转移的重要原因。术前准确预测系膜转移情况，有助于制定合理的治疗方案。目前，我们主要借助CT或MR对系膜转移作初步判断［3］，本研究拟探索采用术前可以获得的临床病理参数构建简易模型的可行性，以期为临床提供较为实用的系膜转移预测方法。

1 资料与方法

1.1 临床资料 本研究以40岁为界，采用回顾性病例对照研究的方法，收集宁波市医疗中心李惠利医院2010年1月至2020年12月收治的109例散发性年轻结直肠癌患者的临床病理资料，其中男66例，女43例；中位年龄36岁，年龄范围16～40（34.6±5.1）岁；系膜转移49例，无系膜转移60例。（1）纳入标准：年龄≤40岁原发性结直肠癌患者；行根治性切除术；临床病理资料完整；（2）排除标准：遗传性结直肠癌，如Lynch综合征等（根据2004年提出的Bethesda修订标准［4］）；多原发结直肠癌；合并其他恶性肿瘤；术前接受放化疗；合并远处转移。本研究经医学伦理委员会审查通过，伦理批件编号KY2021PJ182。

1.2 临床病理资料收集 包括患者年龄、性别、肿瘤位置、肿瘤长径、组织病理学分级、大体类型、浸润深度、系膜转移情况、脉管癌栓、神经侵犯、术前CEA值、术前CA199值、MMR状态等。

1.3 统计学方法 采用SPSS 19.0统计软件。计量资料符合正态分布以（±s）表示，组间比较采用t检验；不符合正态分布以［M（P25，P75）］表示，组间比较采用秩和检验。计数资料以［n（%）］表示，组间比较采用卡方检验或Fisher确切概率法。多因素分析采用Logistic回归分析。基于多因素分析的结果，将独立危险因素引入RStudio 4.1.0软件，构建系膜转移列线图预测模型。运用C指数、ROC曲线评估模型的区分度。采用Bootstrap法对模型进行内部验证，同时绘制校准曲线评价模型的校准度。最后采用临床决策曲线进行临床效益评价。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 散发性年轻结直肠癌系膜转移危险因素分析 单因素分析结果显示：性别、组织病理学分级、浸润深度、脉管癌栓、神经侵犯、术前CEA值、术前CA199值、MMR状态与散发性年轻结直肠癌系膜转移相关（P＜0.05），见表1。将单因素分析中有统计学意义的因素及临床认为有意义的因素（肿瘤长径）纳入多因素分析。Logistic多因素回归分析结果显示：组织病理学分级为高级别、有脉管癌栓、CEA值＞5μg/L、CA199值＞37 U/mL是影响散发性年轻结直肠癌系膜转移的独立危险因素（P＜0.05），见表2。

表1 散发性年轻结直肠癌系膜转移单因素分析

表1 （续）

表2 散发性年轻结直肠癌系膜转移多因素分析

2.2 列线图预测模型的建立及内部验证 根据多因素Logistic回归分析结果，组织病理学分级、脉管癌栓、CEA值及CA199值是散发性年轻结直肠癌系膜转移的独立危险因素。由于术前无法明确是否合并脉管癌栓，而组织病理学分级可通过术前肠镜活检基本明确，故选取组织病理学分级、CEA值和CA199值3项指标，构建系膜转移列线图预测模型，见图1。根据每项危险因素评分，相加得总分后得出系膜转移概率。该模型的C指数为0.719（95%CI：0.620～0.817），提示模型预测能力良好。绘制ROC曲线评价列线图模型的预测能力，结果显示，模型的曲线下面积为0.719，说明该模型具有良好的预测能力，见图2。使用Bootstrap法重抽样对模型进行内部验证，B=1,000，同时绘制校准曲线，见图3。3条曲线走向一致且靠拢，显示本模型的预测概率和实际概率具有较好的一致性。

图1 散发性年轻结直肠癌系膜转移预测列线图

图2 散发性年轻结直肠癌系膜转移列线图预测模型的ROC曲线

图3 散发性年轻结直肠癌系膜转移列线图预测模型的校准曲线

2.3 临床决策曲线的绘制 通过绘制DCA曲线可以看出，在一定的阈概率范围内（0.17～0.82），采用预测模型可实现临床获益，见图4。

图4 散发性年轻结直肠癌系膜转移列线图预测模型的DCA曲线

3 讨论

年轻结直肠癌的发生有遗传因素，如系Lynch综合征，但多为散发性［5］。目前，散发性年轻结直肠癌发病机制不明，对于其年龄界定、临床特征、治疗方式和术后监测存在诸多不清楚的地方［6］。本研究从系膜转移这个角度入手，试图揭示其内在机制。

系膜转移包括系膜淋巴结转移和癌结节形成［7］，是影响术后复发转移的重要危险因素。既往研究显示癌结节是存在于原发肿瘤淋巴引流区域内的孤立肿瘤结节，其源于血管淋巴管浸润，但没有可辨认的淋巴管、血管和神经结构［8］。癌结节的存在和淋巴结转移一样，均是预后不良因素，故本文将其合并讨论。研究系膜转移具有重要的现实意义，对于早期患者，当决定仅行局部切除时，明确系膜内的局部扩散情况，可避免不必要的淋巴清扫；对于局部进展期患者，则需行全直肠系膜或全结肠系膜切除以彻底清除潜在病灶［9-10］；而对于中低位直肠癌患者，则可筛选出部分适合行新辅助放化疗的患者，优化治疗策略。

本研究建立了一种术前预测散发性年轻结直肠癌系膜转移的简易模型，该模型的C指数为0.719，说明该模型预测系膜转移具有中等准确度［11］。当然，也有部分研究采用影像组学的方法，获得了准确度更高的预测模型［12］，但影像组学特征提取和筛选较为繁琐，在临床实际应用中不够简便。一个良好的临床预测模型，需兼顾准确性和简便性。如同TNM分期在肿瘤预后判断中的作用，尽管有众多新的模型涌现，但其地位仍无可替代。

本研究还发现，组织病理学分级、脉管癌栓、术前CEA和CA199值是影响散发性年轻结直肠癌系膜转移的独立危险因素，这与许多其他研究结果相一致［2］。所谓脉管癌栓，即淋巴血管侵犯（LVI），指局部肿瘤组织在HE染色后，内皮细胞组成的管腔间隙中存在肿瘤细胞［13］。脉管癌栓与系膜转移密切相关［14］，多因素分析提示其OR值为8.09，充分说明了其在系膜转移中举足轻重的作用。而组织病理学分化程度较差者，生物学行为较差，易于出现浸润转移。值得注意的是，在本研究中尽管单因素分析提示肠壁浸润深度与系膜转移相关，但多因素分析没有做出统计学差异，这可能与样本选择偏倚有关。

本研究也存在诸多局限性，如研究对象的精准界定存在困难，对于年轻结直肠癌，目前临床上仅靠家族史、免疫组化等来区分散发或是遗传，可能在人群区分上有误。此外，尽管指南对活检标本镜下病理学检查报告内容有严格要求［15］，但当肠镜活检标本组织量不足时，难以明确组织病理学分级，为本模型的应用带来困难。本研究系回顾性单中心研究，对模型仅进行了内部验证，后续还需在外部数据中进行验证，进一步评估该模型的外部适用性，进一步优化模型的预测效能。