经导管动脉栓塞化疗序贯微波消融治疗中晚期肝细胞癌的临床疗效

孔德元，更藏尖措，颜小明，于国英，王金环，吴学荣，徐丽娟

1青海省第四人民医院介入科，青海 西宁 810000

2青海省第四人民医院肝病科，青海 西宁 810000

3青海省第四人民医院功能科，青海 西宁 810000

原发性肝细胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是一种发病率及病死率较高的恶性肿瘤，1990—2019年中国肝癌发病率和病死率呈明显下降趋势，但2020—2044年中国人群肝癌每年发病例数和死亡例数将超过10万例[1]。由于HCC发病隐匿，确诊后多数患者已发展至中晚期，加之肿瘤的解剖位置、大小、数目、肝脏储备功能等因素，导致大部分HCC患者丧失了手术治疗的机会。HCC介入治疗主要应用于无法手术的中晚期患者[2]。经导管动脉栓塞化疗（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）通过栓塞肿瘤血管达到治疗目的，具有微创、术后不良反应小、操作简便、费用低廉、重复性好等优点，在抑制肿瘤生长、复发，提高患者的生存率，改善预后等方面具有良好的效果[3]，已成为手术治疗不能根治性切除的肝细胞癌的首选治疗方式，但治疗后复发率较高，肿瘤完全坏死率较低，通常需要重复TACE才能完全根除残留的肿瘤，易加重患者肝功能损害，导致病情复发甚至加重[4]。因此，有关研究探索TACE联合其他治疗方式以降低复发率，提高疗效[5]。肿瘤微波热消融术（microwave ablation，MWA）具有操作便利性和优越的加热特性，有较好的对流分布、较大的消融区域和较快的消融时间，同时有较高的技术成功率，已逐渐成为综合治疗HCC的重要手段之一[6-7]。鉴于此，本研究旨在探讨单纯TACE治疗和TACE序贯MVA治疗中晚期HCC的临床疗效和安全性，以期为临床治疗提供参考，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2019年1月至2021年12月青海省第四人民医院收治的中晚期HCC患者的临床资料。纳入标准：（1）符合HCC诊断及分期标准[8]；（2）年龄18~70岁；（3）肿瘤数目≤5个，最大直径≤7 cm[9]；（4）肝脏储备功能良好（Child-Pugh分级为A级）；（5）美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）评分为0分。排除标准：（1）影像学可见的门静脉、肝静脉、胆管侵犯；（2）伴有严重心、肾、肺器官系统疾病，凝血功能障碍，贫血，活动性感染；（3）有HCC治疗史，即移植、切除、TACE、消融、放疗史；（4）失代偿期肝硬化、等候手术切除或肝移植；（5）肝外转移；（6）碘对比剂过敏。根据纳入与排除标准，最终纳入140例中晚期HCC患者。根据治疗方法的不同分为TACE组（n＝51，给予TACE治疗）和联合组（n＝89，给予TACE+MVA治疗）。两组患者年龄、性别、肿瘤直径、肿瘤数目、乙肝表面抗原比较，差异均无统计学意义（P＜0.05）（表1），具有可比性。

表1 两组患者的临床特征

1.2 治疗方法

（1）TACE组给予TACE治疗，采用Seldinger法穿刺股动脉，选择性造影，明确肿瘤病灶的数量、大小、位置及血管状态，介入导管借助导丝超选引导到达瘤体供血血管，推注雷替曲塞、奥沙利铂等化学治疗药物后，根据病灶血管负荷情况，于透视下缓慢注入超液化碘油及表柔比星混悬液，血流停滞时结束。（2）联合组给予TACE联合MWA治疗，于TACE治疗（同TACE组）后7~14 d在超声引导下进行MWA。MVA治疗：建立静脉通道，给予心电监护和吸氧，常规消毒铺巾麻醉后（局部麻醉或全身麻醉）尖刀切皮，超声引导下微波针（南京亿高ECO-100C型）到预定肿瘤部位（尽量避开邻近的重要脏器和血管），连接微波治疗仪。根据肿块大小，设定微波功率60~80 W，时间为5~12 min。根据患者病灶大小进行多点消融，消融结束后电凝状态下拔针，无菌敷料覆盖皮肤伤口。两组患者均于术后24 h内监测患者生命体征，并给予护肝、止痛、营养支持等常规对症治疗。

1.3 观察指标及判定标准

参照实体瘤疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）评价并比较两组患者治疗后4周时的临床疗效[10]，完全缓解：全部肿瘤病灶消失，并维持4周；部分缓解：肿瘤病灶缩小30%或以上，维持4周；疾病稳定：非疾病部分缓解或疾病进展；疾病进展：病灶增加20%或出现新发病灶。客观缓解率＝（完全缓解+部分缓解）例数/总例数×100%。比较两组患者治疗前后的血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）水平、肿瘤标志物[甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）、糖类抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）]水平、肝功能指标[总胆红素（total bilirubin，TB）、丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）]，分析两组患者的术后不良反应发生情况。

1.4 统计学方法

应用SPSS 21.0软件对数据进行统计分析，符合正态分布且方差齐性的计量资料以（）表示，组间比较采用两独立样本t检验；计数资料以n（%）表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效的比较

联合组患者客观缓解率为79.88%（71/89），高于TACE组患者的52.94%（27/51），差异有统计学意义（χ2＝11.117，P＜0.05）。（表2）

表2 治疗后4周两组患者的临床疗效情况[n（%）]*

2.2 肿瘤标志物及VEGF水平的比较

治疗前，两组患者AFP、VEGF、CA19-9水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，联合组患者AFP、VEGF、CA19-9水平均低于TACE组患者，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表3）

表3 治疗前后两组患者肿瘤标志物及VEGF水平的比较（）

表3 治疗前后两组患者肿瘤标志物及VEGF水平的比较（）

指标 时间 TACE组（n＝51）联合组（n＝89） t值 P值AFP（ng/ml）治疗前 257.68±51.65261.72±53.77 0.4340.665治疗后 91.75±15.91 63.36±10.5912.653＜0.01 VEGF（pg/ml）治疗前 98.62±20.56102.55±21.73 1.0470.297治疗后 50.35±7.29 30.68±5.69 17.731＜0.01治疗前 379.63±53.67375.62±51.78 0.4350.664治疗后 417.85±57.69228.67±50.7120.193＜0.01 CA19-9（U/L）

2.3 肝功能指标的比较

治疗前，两组患者TB、ALT、AST水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，联合组患者TB、ALT、AST水平均低于TACE组患者，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表4）

表4 治疗前后两组患者肝功能指标的比较（）

表4 治疗前后两组患者肝功能指标的比较（）

指标 时间 TACE组（n＝51）联合组（n＝89） t值 P值TB（μmol/L） 治疗前 14.78±2.3114.26±2.52 1.2100.228治疗后 21.66±3.1517.62±2.71 7.995＜0.01 ALT（U/L） 治疗前 40.37±6.7638.65±5.73 1.5990.112治疗后 47.38±7.1633.71±5.3512.826＜0.01 AST（U/L） 治疗前 68.59±8.9667.23±7.51 0.9600.339治疗后 72.62±9.3860.36±6.83 8.893＜0.01

2.4 不良反应发生情况的比较

两组患者均未出现30 d内死亡、周围脏器损伤及严重肝衰竭。TACE组患者不良反应总发生率为35.29%（18/51），高于联合组患者的20.22%（18/89），但差异无统计学意义（χ2＝3.854，P＝0.050）（表5）。两组患者胃肠道反应、发热、肝区疼痛症状均较轻微，经对症处理后均缓解。

表5 两组患者的不良反应发生情况[n（%）]

3 讨论

HCC是全球流行且致命的恶性肿瘤之一，发病率居全球恶性肿瘤的第五位，病死率居全球恶性肿瘤的第四位，中国是世界上受HCC影响最严重的国家之一，全球约50%的新发病例和死亡病例均发生在中国[11]。外科手术切除是根治性治疗HCC的首选方法，但手术对病例要求非常严格，只有少数HCC患者适合行手术切除治疗。近年来，随着放射影像技术在国内外的迅速发展，介入治疗已经成为治疗HCC的一种重要手段。

TACE可以选择性地将化疗药物输送至靶向病灶，通过降低肿瘤病灶的局部血供使肿瘤组织坏死，从而发挥抗肿瘤作用，对于不适合手术治疗的HCC患者，TACE是目前首选的治疗方法，但TACE无法完全栓塞肿瘤供应血管，加之肝内动静脉瘘及血管闭塞等因素使化疗药物流失过快，影响肿瘤细胞灭活，增加了病灶远处转移风险，影响其远期疗效[5]。因此，单纯TACE治疗肝癌的效果并不理想，而TACE联合其他治疗方法可显著提高治疗效果，降低术后并发症发生率，延长HCC患者的生存期[12]。MVA是许多小肝细胞癌患者的潜在一线治疗方法，也是不适合手术切除或化疗失败患者的替代治疗方法，其属于微创介入疗法，利用电磁波产生电磁场，加热诱导组织凝固坏死达到杀死肿瘤细胞的目的，临床上已广泛应用于肝癌（包括肝转移瘤）的治疗中[13]。

CA19-9、AFP为临床重要肿瘤标志物，血清AFP、VEGF水平是影响原发性HCC患者预后的危险因素[14]。本研究结果显示，治疗后，联合组患者客观缓解率高于TACE组患者，CA19-9、AFP、VEGF水平均低于TACE组患者，提示较单一TACE治疗，TACE联合MVA治疗可明显降低中晚期HCC患者肿瘤标志物水平，有较好的客观缓解率，肿瘤负载下降明显，对患者病情转归具有积极影响。分析原因：（1）TACE治疗可有效减少肿瘤区的血供，减少治疗过程中由于血液流动造成的药物或热量流失，使肿瘤血管的冷却作用减弱，增加热消融的坏死体积，提高TACE抗癌药物的作用，增强消融治疗的效果[15]；（2）TACE治疗后肿瘤体积缩小或稳定，有利于MWA治疗[16]；（3）MWA可以靶向消融残留肿瘤病灶，提高肿瘤坏死率，此外，在碘油沉积后使用MWA可以改善热量向外周组织的传导，降低肿瘤的复发率和转移率，从而进一步提高HCC的治疗效果[17-18]；（4）MWA能够有效治疗动脉-静脉瘘。有关研究使用TACE、TACE联合MWA治疗3~5 cm HCC，与单纯TACE相比，TACE联合MWA的客观缓解效果较佳，术后1年复发率较低，总生存率较高，中位生存期和无进展生存期较长，并且联合治疗具有良好的耐受性，并且不会显著增加术后并发症的发生风险[16]。王洪剑等[15]研究显示，TACE联合MWA治疗中晚期HCC能够有效降低患者血清肿瘤标志物及VEGF水平，改善患者预后，延长中位生存期和无进展生存期。本研究结果显示，治疗后，联合组患者肝功能指标均优于TACE组患者，MVA治疗可明显延长TACE治疗的时间间隔，减轻因多次反复TACE治疗引起的肝功能损害及其所产生的严重并发症。两组患者治疗后不良反应总发生率无统计学差异，提示TACE联合MVA治疗并未增加中晚期HCC患者术后不良反应发生风险，安全性高。蔡鸿宇等[19]研究显示，序贯TACE联合MVA治疗HCC患者对肝功能的影响及并发症均在可接受的范围内，安全可靠。

综上所述，与单纯TACE治疗比较，TACE序贯MVA治疗中晚期HCC患者的近期临床疗效较好，可有效降低血清肿瘤标志物及VEGF水平，且不增加术后不良反应总发生率，安全性较高，值得在临床上进一步推广应用。