2-氟-3-三氟甲基苯胺的合成研究

杨 东 刘 辉 何 立

(上海康鹏科技股份有限公司，上海 200331)

0 前言

普克鲁胺(Proxalutamide)是新一代雄激素受体(AR)拮抗剂，是基于美国上市新药恩杂鲁胺(Enzalutamide)的核心结构，采用计算机辅助设计并优化得到的新型化合物，针对转移性趋势抵抗前列腺癌(PCA)[1-2]和转移性乳腺癌(MBC)[3]显示出了较好的治疗效果，目前正在开展3期临床研究。2019年新型冠状病毒肺炎(COVID-19)发生后，科学家将其应用于新型冠状病毒肺炎的治疗，相关研究表明其效果优异且安全性良好，能有效降低新型冠状病毒肺炎患者的住院率和死亡率[4]，目前正在巴西、中国、美国开展临床3期研究，2021年7月获得巴拉圭紧急使用授权用于新型冠状病毒肺炎住院患者的治疗[5]。其结构式如图1所示。

图1 普克鲁胺的结构式

2-氟-3-三氟甲基苯胺(1)是重要的合成普克鲁胺的前体化合物，它的现有合成[6-8]策略见图2，这些合成路线为了在分子中引入氨基都需要经过安全风险较高的硝化工艺，且硝化反应时卤素对位硝化的异构体较多，甚至在大多数条件下以对位硝化为主，导致目标产物分离纯化困难，收率低，而要将羧基转化为三氟甲基则需要用到毒性较大的四氟化硫。这些合成策略工业化生产成本高，安全风险大。

图2 2-氟-3-三氟甲基苯胺的常规合成路线

研究了一种全新的合成路线，以邻氟三氟甲苯为起始原料，于-70～-60 ℃依次与正丁基锂和对甲苯磺酰叠氮反应合成2-氟-3-三氟甲基苯基叠氮中间体，再经氢化还原反应以较高的收率合成了目标化合物[9]。

1 试验部分

1.1 试验原料

试验所用原料如表1所示。

表1 试验原料

表1(续)

1.2 试验仪器与设备

试验所用仪器与设备如表2所示。

表2 试验仪器与设备

1.3 合成路线

以邻氟三氟甲苯为起始原料、经两步反应制备2-氟-3-三氟甲基苯胺的合成路线如图3所示。

图3 2-氟-3-三氟甲基苯胺的合成路线

1.4 试验制备

1.4.1对甲苯磺酰叠氮甲苯溶液的制备

在1 L反应瓶中投入500 g商售的质量分数为50%的对甲苯磺酰叠氮乙酸乙酯溶液，控制内温小于50 ℃减压蒸馏至无馏份，再加入250 g甲苯，继续控制内温小于50 ℃减压蒸馏至无馏份，气相色谱检测反应瓶内乙酸乙酯残留质量分数<0.1%，再补加甲苯至总质量为500 g配制成质量分数为50%的对甲苯磺酰叠氮甲苯溶液待用。

1.4.2 2-氟-3-三氟甲基苯基叠氮的合成

在2 L干燥的反应瓶中依次投入350 g四氢呋喃、70 g邻氟三氟甲苯，在氮气保护下将反应体系降温至-70～-60 ℃。向降温后的体系中滴入200 g 质量分数为15%的正丁基锂己烷溶液，滴毕保温搅拌反应1 h，液相中控原料质量分数小于1.0%。接着向反应体系中滴加178 g 质量分数为50%的对甲苯磺酰叠氮甲苯溶液，滴毕保温搅拌1 h，自然回温至室温(25±3)℃。室温下向体系中滴入350 g水淬灭反应，分层，水相再用100 g甲苯萃取，合并的有机相用200 g水洗涤1次后减压浓缩，得到84.5 g浅棕色残留物，即为2-氟-3-三氟甲基苯基叠氮。无需进一步纯化即可用于下一步反应，通过液相色谱检测其纯度为98.7%，外标收率93.6%。核磁共振氢谱(1H NMR) (400 MHz, CDCl3) ∶δ=7.19～7.28 (m, 2H), 7.33～7.37 (m, 1H)。核磁共振碳谱(13C NMR) (100 MHz, CHCl3) ∶δ=119.89, 122.20, 122.67, 124.60, 124.61, 129.57, 152.01。

1.4.3 2-氟-3-三氟甲基苯胺的合成

在500 mL高压釜中投入2-氟-3-三氟甲基苯基叠氮的粗品84.5 g(液相色谱外标法测得含纯品81.9 g)、甲醇250 g、雷尼镍1.7 g。反应釜先用氮气置换3次，再用氢气置换3次，于0.4 MPa氢气压力下，30 ℃搅拌反应，液相中控原料质量分数小于0.1%, 反应6 h。过滤掉催化剂，溶剂减压蒸馏去除，残留物经水蒸汽蒸馏纯化，得到产品70.1 g，液相色谱检测纯度为99.9%，收率98.0%，两步总收率91.7%。核磁共振氢谱(1H NMR) (400 MHz, CDCl3) ∶δ=3.86 (b, 2H), 6.89～6.93 (m, 2H), 6.95～6.99 (m, 1H)。核磁共振碳谱(13C NMR) (100 MHz, CHCl3) ∶δ=115.36, 118.36, 120.37, 122.95, 124.17, 135.63, 148.32。

2 结果与讨论

2.1 叠氮化反应条件的优化

叠氮化钠是一种亲核性的叠氮化物，一般需要在一定的温度下通过亲核取代反应将叠氮基引入底物中，而叠氮化钠和有机叠氮化合物的热稳定性差，极易发生爆炸性分解反应，不适于大规模的工业化生产。对甲苯磺酰叠氮通常以溶液状态存在，在常温常压下稳定性好，作为叠氮官能团转移试剂使用时一般与供体合成子(donor synthon)反应，对甲苯磺酰基作为离去基团，这类反应可以在较低的温度下进行，有利于反应的安全性。使用差示扫描量热仪分别测试了对甲苯磺酰叠氮溶液和2-氟-3-三氟甲基苯基叠氮的分解温度。测试结果显示对甲苯磺酰叠氮和2-氟-3-三氟甲基苯基叠氮的起始分解温度分别为179 ℃和167 ℃，已远高于试验温度。含氟芳香环上氟邻位上的氢通常可在四氢呋喃溶剂中与正丁基锂发生氢锂交换得到可与对甲苯磺酰叠氮反应的供体合成子。选定反应溶剂和试剂后，分别考察了反应温度、反应时间以及物料配比等因素对试验的影响。

2.1.1邻氟三氟甲苯氢锂交换位点的确定

将邻氟三氟甲苯溶于四氢呋喃中，在-70～-60 ℃下与正丁基锂反应后使用DMF(N,N-二甲基甲酰胺)淬灭反应，液相色谱检测显示原料以超过98%的反应转化率得到一个单一化合物，经必要的后处理纯化后经核磁共振、质谱鉴定，并与标准物对照，该单一化合物为2-氟-3-三氟甲基苯甲醛。由此证明，氢锂交换反应彻底、位置正确且区位选择性好。

2.1.2反应时长对反应转化率的影响

在选定的四氢呋喃溶剂体系下，借助液相色谱的检测对反应时长进行了考察，按物质的量比n(邻氟三氟甲苯) ∶n(正丁基锂) ∶n(对甲苯磺酰叠氮)=1.00 ∶1.10 ∶1.05投料，考察氢锂交换反应段的时长，试验结果见表3。

表3 氢锂交换反应时长对反应转化率的影响

由表3可见，在氢锂交换反应阶段，正丁基锂滴加完成后再保温搅拌1 h已经能够确保原料剩余质量分数小于1.0%。选定氢锂交换反应1 h，接着考察了叠氮化反应的时长，这一段时长可细分为3段：滴加完成后保温搅拌时长为时段1，从低温回至室温(25±3)℃所需的时长为时段2，回至室温后的搅拌时长为时段3。试验结果见表4。

表4 叠氮化反应时长对反应的影响

由表4可见，在叠氮化反应阶段，滴加完成后额外保温搅拌1 h，接着在1 h内回温至室温，反应时间最短，收率最大。综合以上试验数据，选定滴加正丁基锂完成后保温搅拌1 h，再在相同的温度下滴加对甲苯磺酰叠氮，继续保温搅拌1 h，然后于1 h回温至室温。

2.1.3滴加温度对收率的影响

在选定反应时长后，考察了滴加温度对收率的影响，仍按物质的量比n(邻氟三氟甲苯) ∶n(正丁基锂) ∶n(对甲苯磺酰叠氮)=1.00 ∶1.10 ∶1.05投料，试验结果见表5。

表5 滴加温度对收率的影响

由表5可见，滴加温度为-70～-60 ℃时收率最大，随着滴加时温度的升高，收率开始降低，分析应是中间体2-氟-3-三氟甲基苯基锂随温度升高稳定性降低发生分解等副反应所致，而进一步降低反应温度会显著增加工厂生产能耗且不容易实现，因此，选定滴加时温度保持在-70～-60 ℃。

2.1.4反应物料配比对收率的影响

以邻氟三氟甲苯为基准，考察了正丁基锂和对甲苯磺酰叠氮用量对收率的影响，试验结果见表6。

表6 物料配比的优化

首先考察了正丁基锂用量对收率的影响，由表6试验序号13～16可见，当n(正丁基锂) ∶n(邻氟三氟甲苯)=1.1时，收率达最高值，分析由于体系存在少量水分和氧需要额外消耗相应的正丁基锂，其用量需要1.1当量，而进一步加大用量会消耗对甲苯磺酰叠氮，同时也增加了原料成本。接着考察了对甲苯磺酰叠氮用量对收率的影响，由表6试验序号14、17～19可知，当n(对甲苯磺酰叠氮) ∶n(邻氟三氟甲苯)=1.05时，物料最少，收率最高。综合以上试验数据，反应最佳的物料配比为n(邻氟三氟甲苯) ∶n(正丁基锂) ∶n(对甲苯磺酰叠氮)=1.00 ∶1.10 ∶1.05。

2.2 还原反应条件优化

还原反应主要考察了反应溶剂、催化剂以及温度、压力对反应的影响。

2.2.1反应溶剂和催化剂的选择

叠氮化合物的催化加氢还原反应是比较经典的反应类型，在实际试验时于室温、低压状态下就能以较高的反应速率和转化率进行。以雷尼镍为催化剂考察了甲苯和甲醇两种溶剂对还原反应的影响，试验结果见表7。

表7 溶剂对反应的影响

由表7可见，以甲醇为溶剂的反应时间更短，后处理更简单，产物纯度更高。选定甲醇为溶剂，考察了雷尼镍和钯炭催化剂对还原反应的影响，结果见表8。

表8 催化剂对收率的影响

由表8可见，以钯炭为催化剂的反应时间更短，但同时会有一定量的脱氟体(间三氟甲基苯胺)杂质生成，在纯化时很难与产品分离，且从生产成本上考虑，雷尼镍催化剂价格更便宜。综合以上试验结果，选择甲醇为溶剂、雷尼镍作催化剂进行还原反应。

2.2.2反应温度和压力对反应的影响

选定甲醇为反应溶剂、雷尼镍为催化剂，进一步考察了反应温度和压力对反应时长和收率的影响，试验结果见表9。

表9 反应温度和压力对反应的影响

由表9可见，随着反应温度或压力的升高，反应时间缩短，但收率无差异。但更高的温度和压力，对于生产意味着更高的能耗和安全风险。综合以上考虑和试验结果，选择反应温度为30 ℃，反应压力为0.4 MPa。

3 结论

以邻氟三氟甲苯为原料，先在四氢呋喃体系下，于-70～-60 ℃先后滴加正丁基锂己烷溶液和对甲苯磺酰叠氮反应，简单后处理后以93.6%的液相外标收率得到2-氟-3-三氟甲基苯基叠氮粗品，然后在甲醇溶剂中于30 ℃、0.4 MPa下经雷尼镍催化氢化还原，以98.0%的分离收率制备得到高品质产物2-氟-3-三氟甲基苯胺，两步总收率91.7%。总的来说，该工艺方案步骤短、副产物少、收率高，是一个可行的工业化合成方案。