基于FAERS数据库分析钠-葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂肾毒性特点

潘 晨，田 月，郭明星，张志琪，崔向丽*

0 引言

钠-葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂(Sodium-glucose-cotransporter-2 inhibitors，SGLT2i)通过抑制肾小管近端SGLT2介导的葡糖糖吸收，增加尿糖排出而降低血糖[1-2]。美国食品药品监督管理局(The US Food and Drug Administration，FDA)在2016年6月14日发布警告，卡格列净和达格列净可导致肾毒性，临床使用过程中发现有使用SGLT2i导致肾毒性的病例报道[3]。但相继有越来越多的研究报道SGLT2i并未增加肾毒性风险[4-8]。指南对于合并慢性肾脏病的糖尿病患者推荐使用SGLT2i[9-10]。目前，关于SGLT2i是否增加肾毒性风险仍存在一定争议[11-12]。故本研究在比较不同SGLT2i增加肾毒性风险大小的基础上，调查分析SGLT2i肾毒性的特点、预后特征以及影响预后的危险因素，提示临床警惕SGLT2i引起的肾毒性。

1 资料与方法

1.1 数据来源 FDA先后批准上市4种SGLT2i，见表1。以4种SGLT2i药物通用名和对应的商品名检索美国FAERS数据库，提取2013年1月1日至2021年3月31日共33个季度收集到的不良事件报告。为提高研究的精确性，去除SGLT2i未列于首要怀疑药物的报告，筛选出以SGLT2i为目标药物或首要怀疑药物报告进行分析[13]。

表1 美国上市的4种SGLT2i

1.2 肾毒性术语 FAERS数据库采用国际医学用语词典(Medical Dictionary for Drug Regulatory Activities，Med-DRA)中的首选术语(Preferred terms，PT)编码不良事件，本研究在参考既往有关肾毒性研究基础上[14-15]，检索Med-DRA 23.0版本，确定25个与肾毒性不良事件相关PT：急性肾损伤Acute kidney injury[10069339]、肾损伤Renal injury[10061481]、肾炎Nephritis[10029117]、肾病Nephropathy[10029151]、肾小管坏死Renal tubular necrosis[10038540]、血肌酐升高Blood creatinine increased[10005483]、肾肌酐清除率降低Creatinine renal clearance decreased[10011372]、肾小球滤过率降低Glomerular filtration rate decreased[10018358]、肾小球滤过率异常Glomerular filtration rate abnormal[10018356]、肾肌酐清除率异常Creatinine renal clearance abnormal[10068447]、血肌酐异常Blood creatinine abnormal[10005481]、氮质血症Azotaemia[10003885]、肾脏功能检查异常Renal function test abnormal[10061480]、小管间质性肾炎Tubulointerstitial nephritis[10048302]、血尿素升高Blood urea increased[10005851]、肾功能损害Renal impairment[10062237]、肾前性肾衰Prerenal failure[10072370]、肾衰Renal failure[10038435]、尿排出量降低Urine output decreased[10059895]、少尿Oliguria[10030302]、无尿Anuria[10002847]、白蛋白尿Albuminuria[10001580]、尿蛋白检出Protein urine present[10053123]、蛋白尿Proteinuria[10037032]、透析Dialysis[10061105]。

1.3 评价方法 本研究采用报告比值法(Reporting odds ratio，ROR)、比例报告比值法(Proportional reporting ratio，PRR)、贝叶斯置信度递进神经网络法(Bayesian confidence propagation neural network，BCPNN)和伽马泊松分布缩减法(Multi-item gamma passion shrinker，MGPS)这4种方法评价SGLT2i和肾毒性的相关性。表2和表3列举了4种方法的计算公式和评价标准[15]。

表2 4种方法的公式和评价标准

表3 比值失衡分析法四格表

1.4 统计方法 本研究采用描述性分析统计方法，以频数(百分比)描述分类变量，采用卡方检验或费舍尔精确检验，以双侧P<0.05认为差异有统计学意义。使用R语言3.3.2版本进行数据处理分析。

2 结果

2.1 SGLT2i肾毒性报告筛选流程 2013年1月1日至2021年3月31日，共收到不良事件报告14 672 751份，肾毒性报告269 598份。SGLT2i相关不良事件报告52 337份，其中SGLT2i并非首要怀疑药物2 912份，剔除后共得到49 425份SGLT2i相关不良事件报告，其中4 663份(9.43%，4 663/49 425)SGLT2i肾毒性报告。见图1。

图1 FAERS数据库SGLT2i肾毒性事件筛选流程图

2.2 SGLT2i肾毒性报告基本信息 4 663份SGLT2i肾毒性报告中，SGLT2i肾毒性事件报告数量于2013-2015年逐年增加，2016年至2021年3月逐年降低，2015年报告数量最多，占21.08%(983/4 663)；除了年龄不详患者(31.05%)，中年患者(45～64岁)比老年患者(≥65岁)报告数量多(39.2%vs. 21.23%)；除性别不详患者(13.69%)，男性患者比女性患者报告数量多(47.76%vs.38.28%)；报告者以医疗人员为主(78.51%)；81.88%报告来自北美洲(见表4)。

表4 FAERS数据库收到的SGLT2i肾毒性报告的基本特征(2003年1月1日至2021年3月31日)

报告肾毒性的SGLT2i中，报告数量最多的是卡格列净3 075例(65.94%)，其次是恩格列净879例(18.85%)和达格列净693例(14.86%)，最晚上市(2017年12月)的埃格列净报告例数最少，为16例(0.34%)。

患者应用SGLT2i最主要是治疗糖尿病(3 212例,68.8%)，另外36例(0.77%)治疗心力衰竭和2例(0.04%)治疗慢性肾脏疾病，其余1 365例(29.92%)患者适应证不详。临床结局：死亡患者146例(3.13%)，严重威胁患者生命378例(8.11%)，导致住院的最多(1 863例,48.81%)。

2.3 4种方法检测SGLT2i肾毒性信号 结果显示，除埃格列净，SGLT2i整体和卡格列净、达格列净都达到阳性信号标准，阳性信号评价标准见表2和表3，本研究的具体结果见表5。在所有SGLT2i中，卡格列净的ROR、PRR、IC、EBGM值最高，其次是达格列净、恩格列净，这两者ROR、PRR、IC、EBGM值相近。埃格列净相关肾毒性报告例数较少，为16例，ROR、PRR、MGPS 3种方法未达到阳性信号标准，仅BCPNN一种方法达到阳性信号标准。

表5 4种方法检测SGLT2相关肾毒性信号

2.4 SGLT2i肾毒性预后分析 分析不同药品肾毒性导致的死亡比例和住院比例(见图2)，4种药品肾毒性导致的死亡比例差异无统计学意义(P=0.45)；4种药品肾毒性导致的住院比例差异有统计学意义(P=0.012)。

图2 4种SGLT2i对应的肾毒性报告数、死亡比例和住院比例

分析不同年龄阶段对应的SGLT2i肾毒性导致的死亡比例和住院比例(见图3)，不同年龄阶段SGLT2i肾毒性导致的死亡比例差异有统计学意义(P<0.001)，≥85岁年龄段死亡比例最高(16.67%)；不同年龄阶段SGLT2i肾毒性导致的住院比例差异也有统计学意义(P<0.001)，18～44岁年龄段住院比例最高(86.93%)。

图3 不同年龄对应的肾毒性报告数、死亡比例和住院比例

进一步分析不同性别对应的SGLT2i肾毒性导致的死亡比例和住院比例，死亡比例女性2.8%，男性3.91%，差异无统计学意义(P=0.06)；住院比例女性68.74%，男性67.72%，差异无统计学意义(P=0.11)。

3 讨论

亚组分析结果表明，卡格列净阳性信号强度最大，达格列净和恩格列净次之，埃格列净未达到阳性信号评价标准。提示临床应用SGLT2i时，仍需警惕肾毒性风险，尤其在应用卡格列净时，注意监测患者肾脏功能和电解质水平。埃格列净在肾毒性方面相对安全，但仍需更多的前瞻性临床试验和不良反应监测数据来评价其在肾脏方面的安全性。

虽然目前EMPA-REG OUTCOME[16]、CANVAS项目[17]、DECLARE-TIMI 试验[18]以及EMPEROR-Reduced[19]等几项大型临床试验的结果表明，SGLT2i未增加肾毒性风险，但是美国FDA在2016年发布关于卡格列净和达格列净相关肾毒性风险的警告，药物警戒相关研究也证实了SGLT2i有肾脏损伤相关风险，临床也有相关的病例报道[20-23]。SGLIT2i肾毒性的机制可能与SGLT2i改变肾小球血流动力学、减少有效血容量、加剧肾髓质缺氧等相关。然而，关于卡格列净的ROR、PRR、IC、EBGM值均最高，具体发生机制目前尚不明确，考虑不同SGLT2i的选择性差异可能是原因之一，不同SGLT2i对SGLT2位点与SGLT1位点的选择性比值分别为：卡格列净250倍、达格列净>1 200倍、恩格列净>2 500倍[24]。故从药代动力学角度分析，考虑卡格列净对SGLT2的选择性稍差可能是肾毒性较高的原因之一。

分析SGLT2i肾毒性报告的特点，发现2016年后SGLT2i相关肾毒性发生数量逐渐减少，这可能是由于2016年美国FDA发布对卡格列净和达格列净引起肾毒性的警告，引起医疗人员注意，促进SGLT2i的合理使用；另一方面，恩格列净、达格列净和埃格列净肾毒性风险低于卡格列净，随着它们的广泛应用，SGLT2i相关肾毒性数量逐渐减少。报告中年轻患者比例更高，提示即使在年轻患者中，肾毒性的风险也不容忽视。报告中男性患者所占的比例高于女性患者，但是否男性患者更容易发生肾毒性在此研究中不能得出结论。

比较4种SGLT2i肾毒性的预后特点，发现卡格列净肾毒性导致的住院比例最高(61.43%)，提示对使用卡格列净的患者尤其需要警惕肾毒性。进一步分析影响SGLT2i肾毒性预后的因素，发现≥85岁年龄段死亡比例最高(16.67%)，提示高龄患者的肾毒性可能更加严重，但是住院比例最高的是18～44岁年龄段(86.93%)，考虑可能由于年轻患者对发生肾毒性更加重视并积极治疗。

本研究存在一定的局限性：FEARS数据库只有发生了不良事件的患者信息，没有用药总人群信息，故无法计算SGLT2肾毒性的发生率；FEARS数据库缺乏患者基础肾功能信息，无法描述患者基础肾功能情况；本研究得到SGLT2i和肾毒性存在统计学关联，实际因果关系和具体作用机制尚不明确，有待进一步研究。

综上，目前在糖尿病合并慢性肾脏疾病患者中，SGLT2i得到广泛应用，但与此同时，SGLT2i肾毒性风险仍不容忽视，尤其是使用卡格列净的患者，应密切关注患者肾功能，监测患者血清肌酐、尿量、血清钾和血压等指标。对于发生SGLT2i肾毒性的患者，更需警惕≥85岁年龄段患者的死亡风险。