水分子（簇）和水溶剂对脯氨酸铜（Ⅱ）对映异构的影响*

刘芳，辛志荣，范艳洁，李心雨，潘宇，杨清荟，姜春旭，王佐成

白城师范学院物理学院，吉林 白城 137000

氨基酸铜配合物有抑细菌、造血、清除超氧自由基（O2-）的功效，成为防治癌症、辐射病、免疫病和心血管疾病的药物［1-3］。铜氨基酸配合物可作为天然氧载体血红蛋白、肌红蛋白及血蓝蛋白等理想的模型配合物［4］，铜是人体健康不可缺少的微量营养素。生命体内的铜是二价态，Cu2+氨基酸配合物的形成可促进铜输送到血清蛋白中，参与体内的代谢及生化过程［4］。Cu2+氨基酸配合物已部分用于临床，可为生命体同补氨基酸和金属元素，以及用于癌症等疾病的治疗［5-6］。

脯氨酸（Pro）是构成蛋白质的主要成分，按构型分为S-Pro和R-Pro，按旋光作用分为L-Pro（左旋体）和D-Pro（右旋体）。在生命体内L-Pro 有活性，可合成胶原蛋白，促进软骨修复，具有治疗骨关节炎、减轻持续性软组织疼痛和慢性背痛的作用［7］。

Pro 的手性特征使其金属配合物具有手性。手性药物分子的不同对映异构体在活性、代谢过程及毒性等方面存在差异，往往是一个有效，另一个有负作用［8-9］。如“沙利度胺”的右旋体有镇静和止吐作用，左旋体则有致畸作用，其右旋体的消旋导致“沙利度胺”事件［10-11］。研究手性分子对映异构对人们安全使用手性药，实验上实现劣构体向优构体转变均有重要意义。基于此，学者们对α-丙氨酸金属配合物的对映异构进行了系统研究，文献［12］报道了气相下α-Ala 与Zn2+、Fe2+、Mn2+、Na+、K+、Co2+、Ca2+和Mg2+等配合物的手性不能反转；气相下α-Ala 与Co3+和Cu2+的配合物可以缓慢地实现手性反转；水液相下α-Ala 与Na+、K+、Cu2+、Zn2+、Ca2+、Mg2+、Co3+、Fe2+和Mn2+配合物只能微量或痕量地手性反转，用于生命体同补α-Ala 和相应的金属元素具有安全性，水液相下α-Ala 与Co2+的配合物可以少量地手性反转，其不能长期用于生命体同补α-Ala 和Co2+。文献［13］表明，α-丙氨酸、缬氨酸和苯丙氨酸等与Cu（Ⅱ）配合物的手性对映体异构反应速率不尽相同，或少量、或微量、或痕量消旋。

脯氨酸金属配合物对映异构的研究工作已经开展。黄煜纯等［14］研究表明，气相脯氨酸钙的手性难以改变，水分子存在时脯氨酸钙只能痕量地消旋；孟雪飞等［15］研究表明，脯氨酸钙在水液相环境只能很少量地消旋，其用于生命体同补脯氨酸和钙具有较好的安全性。目前，关于脯氨酸二价铜对映异构的理论研究未见报道，为说明在气相、水汽相及水液相下手性脯氨酸铜（Ⅱ）是否容易保存，利用脯氨酸铜（Ⅱ）为生命体同补脯氨酸和二价铜是否安全，本工作对标题反应进行了理论研究。

1 模型选取及计算方法

Pro·Cu2+是Cu2+与Pro的O单齿配位、羧基为顺式结构、五元杂环共面程度较大的最稳定构象（在讨论部分给予了说明），将S-Pro·Cu2+作反应物，研究其向对映体R-Pro·Cu2+的异构。对孤立体系、水汽环境下水分子簇辅助的体系及水分子簇辅助体系的水溶剂效应分别进行研究。

采用密度泛函理论的M06［16］方法，在6-311+G（d，p）基组水平优化反应过程在双重态势能面上驻点物种的结构，吉布斯自由能热校正在1个标准大气压（101.33 kPa）298.15 K温度下进行。通过对过渡态［17］进行内禀反应坐标（IRC）计算［18］，确认其在势能面上与期望的稳定点相连。在MN15［19］/6-311++G（2df，pd）理论水平计算单点能，总自由能用自由能热校正与单点能相加获得，势能曲线的零势点为该曲线上各个驻点物种的相对势能零点。水溶剂效应是在优化和单点能计算两个阶段都采用SMD模型处理［20］。采用NBO 5.0程序［21］中的自然键轨道（NBO）理论和AIM 2000 程序［22］中的分子中的原子理论（AIM），计算主要驻点物种的NPA 电荷、成键临界点（BCP）的电荷密度（ρBCP）、成环临界点（RCP）的电荷密度（ρRCP）以及电荷密度的拉普拉斯值（∇2ρ）。S-Pro·Cu2+在c、d 和e 通道异构的第1 个公用的S-手性过渡态记作ST1c（d，e），中间体记作S-I1c（d，e）；在c通道的手性对映体产物记作R-Pro·Cu（Ⅱ）c。5 个H2O 与T4d（e）的Cu2+配位，2 聚 水 与T4d（e）氢 键 作 用 的 体 系 记 作T4d（e）←5H2O·（H2O）2，其他体系表示法相似。文中计算工作采用Gaussian 16程序［23］。

2 结果与讨论

优化的孤立S-Pro·Cu2+配合物的手性对映体见图1。图1（b）所示的R-Pro Cu（Ⅱ）与图1（a）S-Pro Cu（Ⅱ）关于与纸面垂直的平面对称放置，图1（c）所示的R-Pro Cu（Ⅱ）与图1（a）S-Pro Cu（Ⅱ）关于纸面平面对称放置。

图1 Pro·Cu（Ⅱ）手性对映体的几何构型Fig.1 Geometric conformation of Pro·Cu(Ⅱ)chiral enantiomer

首先讨论孤立脯氨酸铜（Ⅱ）的对映异构，然后讨论水分子（簇）的作用及水溶剂效应。

2.1 孤立脯氨酸铜（Ⅱ）的对映异构

研究发现，S-Pro·Cu2+的对映异构可在α-H 直接以与铜配位的O、Cu 和N 为桥迁移的通道实现，也可以在Cu2+与羰基O 双齿配位后，α-H 以O 以及O 和N 联合为桥迁移的5 个主要通道实现，这5 个通道分别命名为a、b、c、d 和e。S-Pro·Cu2+的对映异构反应历程见图2（a和b通道）和图3（c、d和e通道），反应过程中各物种的相对吉布斯自由能面见图4。下面分别进行讨论。

图2 S-Pro·Cu（Ⅱ）在a和b通道的对映异构反应历程（键长单位：nm）Fig.2 Reaction process of S-Pro·Cu(Ⅱ)enantiomerization in channel a and b(bond length unit:nm)

图3 S-Pro·Cu（Ⅱ）在c、d和e通道的对映异构反应历程（键长单位：nm）Fig.3 Reaction process of S-Pro·Cu(Ⅱ)enantiomerization in channel c,d and e(bond length unit:nm)

图4 S-Pro·Cu（Ⅱ）对映异构反应驻点物种的相对自由能势能面Fig.4 Relative free energy potential energy surface of S-Pro·Cu(Ⅱ)enantiomerization stagnation point species

2.1.1 a 通道 第1 基元反应。S-Pro·Cu（Ⅱ）经过渡态T1a，α-氢质子9H（NPA 电荷计算表明迁移的9H 是质子）从α-碳1C 迁移到8O，异构成I1a。从S-Pro·Cu（Ⅱ）到T1a，1C—9H 键从0.111 1 nm 拉伸至0.150 7 nm，ρBCP分别从0.267 5 a.u.锐减到0.100 2 a.u.（∇2ρ<0，仍为共价键）；6C—8O 键从0.122 1 nm 拉伸至0.130 1 nm，8O—18Cu 键从0.196 3 nm 拉伸至0.203 4 nm；1C—9H—8O—6C的ρRCP从0 a.u.增加到0.084 1 a.u.（∇2ρ＞0，成四元环）；二面角2N—1C—5C—6C 从125.9°增加到154.3°，6C—1C键右视顺时针内旋转42.2°，这些变化使T1a产生了221.0 kJ·mol-1的内禀能垒。

第2 基元反应。I1a经过渡态T2a，18Cu、11H和9H左右协同翻转，分别从骨架原子N、C、O所在的准平面右侧、左侧和左侧翻转到对称的左侧、右侧和右侧，异构成I2a。从I1a到T2a，7O—6C 内旋转60.7°，T2a产生的内禀能垒只有9.1 kJ·mol-1。

第3 基元反应。I2a经与T1a镜像对称的过渡态T3a，9H 在纸面里从8O 迁移到1C，异构成R-Pro·Cu（Ⅱ）a，S-Pro·Cu（Ⅱ）实现对映异构。从I2a到T3a，8O—9H键从0.097 2 nm拉伸至0.131 8 nm，T3a产生了215.4 kJ·mol-1的内禀能垒。

此通道的驻点物种构象及能量关于T2a镜像对称。

从I2a向R-Pro·Cu（Ⅱ）a异构，也可通过11H 从7O 向1C 的迁移实现，计算表明此过程能垒高于9H 从8O 向1C 的迁移（原因是11H 距离1C 较远），为节省篇幅，本文不予讨论。

2.1.2 b 通道 第1 基元反应。S-Pro·Cu（Ⅱ）经过渡态T1b， 9H 从1C 迁移到18Cu（NPA 电荷计算表明此过程迁移的是H 负离子，T1b的9H 电荷量是-0.075 e），异构成I1b。从S-Pro·Cu（Ⅱ）到T1b，1C—9H 键从0.111 1 nm 拉伸至0.166 1 nm，ρBCP分别从0.267 5 a.u.锐减到0.069 4 a.u.（∇2ρ＞0），1C—9H 变为范德华作用；1C—9H—18Cu—8O—6C 的ρRCP从0 a.u.增加到0.024 6 a.u.（∇2ρ＞0，形成五元环）；二面角2N—1C—5C—6C 从125.9°增加到151.5°，6C—1C 键右视顺时针旋转70.6°，18Cu从羧基内侧翻转到外侧，这些变化使T1b产生了153.4 kJ·mol-1的内禀能垒。T1b比T1a产生的内禀能垒低很多，主要是由于以下5 个原因：①前者是1C—9H—18Cu—8O—6C 成五元环，后者是1C—9H—8O—6C成四元环，五元环比四元环张力小，更稳定；②键角1C—9H—18Cu 比1C—9H—8O 小，并且1C—9H—18Cu—8O—6C 的共面性远好于1C—9H—8O—6C；③2N—1C 和8O—6C 的ρBCP分别从0.322 2、0.337 3 a.u.显著增加到0.346 3、0.390 6 a.u.，R-基杂环的ρRCP从0.040 0 a.u.增加到0.041 8 a.u.；④从S-Pro·Cu（Ⅱ）到T1b是H 负离子从α-C 向18Cu 迁移，Cu（Ⅱ）的空轨道接收电子的能力较强；⑤从S-Pro·Cu（Ⅱ）到T1b的1C—9H 键是从共价键的库仑引力作用向非共价键（范德华弱作用）变化，拉伸1C—9H所需的能量会显著减小。

第2 基元反应。I1b经过渡态T2b，亚甲基15H—4C—14H 左右翻转，从原子N、C、O 所在平面的右侧对称地翻转到左侧，异构成I2b。从I1b到T2b，二面角2N—3C—4C—5C 从18.2°减小到0.1°，二面角微小改变所需能量很小，T2b产生的内禀能垒只有3.2 kJ·mol-1。

第3 基元。I2b经与T1b镜像对称的过渡态T3b，9H 在纸面里侧从18Cu 迁移到1C，异构成R-Pro·Cu（Ⅱ）b，S-Pro·Cu（Ⅱ）实现对映异构。从I2b到T3b，18Cu—9H 键从0.149 4 nm 拉伸至0.163 5 nm，T3b产生了97.5 kJ·mol-1的内禀能垒。

b 通道的驻点物种构象及能量关于T2b镜像对称。

2.1.3 c、d、e 通道 第1 基元反应（公用）。S-Pro·Cu（Ⅱ）经过渡态S-T1c（d，e），亚甲基15H—4C—14H左右翻转，从图3 可知，2N、1C、5C 所在平面的右侧翻转到左侧，异构成S-I1c（d，e）。从S-Pro·Cu（Ⅱ）到S-T1c（d，e），二面角2N—1C—4C—5C 从-27.6°增加到6.7°，S-T1c（d，e）产生的内禀能垒只有

14.4 kJ·mol-1。

1）c通道专属的反应。

第2 基元反应。S-I1c（d，e）经过渡态T2c，9H 从1C 迁移到2N（NPA 电荷计算表明此过程迁移的是质子），异构成I2c。从S-I1c（d，e）到T2c，1C—9H 键从0.110 0 nm 拉伸至0.129 8 nm，二面角2N—1C—5C—6C从119.6°增加到158.7°，6C—1C键右视逆时针内旋转20.3°，T2c产生了155.7 kJ·mol-1的内禀能垒。T2c比T1a产生的内禀能垒低很多，原因 有3 个： ①S-I1c（d，e）的9H 与2N 的 库 仑 引 力比S-Pro·Cu（Ⅱ）的9H 与8O 的库仑引力大（计算表明大2 倍多）；②从S-I1c（d，e）到T2c过程1C—9H 的拉伸幅度（0.019 8 nm）明显小于从S-Pro·Cu（Ⅱ）到T1a过程1C—9H 键的拉伸（0.039 6 nm）；③T2c与T1a相比，T2c的骨架原子基本共面，形成了离域的大π 键，构象较稳定。然而T2c产生的内禀能垒并不是很低，原因是T2c的1C—9H 键已经断裂（计算表明ρBCP已不存在），1C—2N—9H 不成环（计算表明ρRCP已不存在），导致T2c不稳定。

第3 基元反应。I2c经过渡态T3c，亚甲基15H—4C—14H 左右翻转，从骨架原子N、C、O所在平面的左侧对称地翻转到右侧，异构成I3c。从I2c到T3c，二面角2N—1C—5C—6C 从37.6°减小到0.3°，T3c产生的内禀能垒是11.5 kJ·mol-1。

第4 基元反应。I3c经过渡态T4c，10H 质子在纸面内从2N迁移到1C，异构成R-I4c，S-Pro·Cu（Ⅱ）实现手性转变。从I3c到T4c，2N—10H 键从0.102 8 nm 拉伸至0.129 9 nm，T4c产生了192.5 kJ·mol-1的能量。该能垒高于第2 基元的正反应能垒许多，原因有2 个： ①I3c的稳定性好于S-I1c（d，e），T4c和T2c在势能面的同一高度；②S-I1c（d，e）的1C—9H 红外伸缩振动频率（3 052.7 cm-1）小于I3c的2N—10H红外伸缩振动频率（3 474.5 cm-1）许多，S-I1c（d，e）的1C—9H活化程度好于I3c的2N—10H。

第5 基元反应。R-I4c经过渡态R-T5c，亚甲基15H—4C—14H左右翻转，从图示2N、1C、5C所在平面的右侧翻转到左侧，异构成产物R-Pro·Cu（Ⅱ）c。从R-I4c到R-T5c过程只是二面角异构，所需能量很小，R-T5c产生的内禀能垒只有9.8 kJ·mol-1。

驻点物种构象及能量关于T3c镜像对称，S-Pro·Cu（Ⅱ）在c 通道的异构也展现了对映异构的内在美和过程美。

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2）d、e通道公用的2、3、4、5基元。

第2 基元反应。S-I1c（d，e）经过渡态S-T2md（e）或S-T2nd（e），11H 在纸面外（或内）从羧基内侧转到外侧，异 构 成S-I2d（e）。从S-I1c（d，e）到S-T2md（e），7O—6C 键俯视逆时针旋转98.9°，S-T2md（e）产生的内禀能垒是54.0 kJ·mol-1。相似的S-T2nd（e）产生的内禀能垒是52.9 kJ·mol-1，不再赘述。

第3 基元反应。S-I2d（e）经过渡态S-T3d（e），质子11H 从7O 迁移到2N，异构成S-I3d（e）。从S-I2d（e）到S-T3d（e）， 7O—11H 键 从0.097 3 nm 拉 伸 至0.118 7 nm，S-T3d（e）产 生 了128.5 kJ·mol-1的 内 禀能垒。该基元质子迁移能垒小于前面讨论的质子迁移的能垒，原因有2 个： ①从S-I2d（e）到S-T3d（e）过程7O—11H的拉伸幅度较小，ρBCP从0.341 3 a.u.变为0.185 9 a. u.，其∇2ρ始终为负值，7O—11H始终是共价键；②S-T3d（e）的2N—1C—6C—7O—11H 的ρRCP是0.044 0 a.u.，其∇2ρ始 终 为 正 值，2N—1C—6C—7O—11H 成 环，过 渡 态S-T3d（e）较稳定。

第4 基 元 反 应。S-I3d（e）经 过 渡 态T4d（e），质 子9H从1C迁移到8O，构型异构成I4d（e）。从S-I3d（e）到T4d（e），1C—9H键从0.109 8 nm拉伸至0.135 1 nm，6C—8O 键 从0.127 4 nm 拉 伸 至0.130 0 nm，8O—18 Cu 键断裂，二面角2N—1C—5C—6C 从119.6°增加到148.0°，6C—1C 键右视顺时针内旋转70.9°，T4d（e）产生了151.3 kJ·mol-1的内禀能垒。该能垒小于T1a产生的能垒许多，主要原因有2个：①T4d（e）比T1a的1C—9H—8O—6C 的ρRCP大（前者是0.088 0 a.u.，后者是0.084 1 a.u.），五元环稳定；②从S-I3d（e）到T4d（e）比S-Pro·Cu（Ⅱ）到T1a，1C—9H 键的拉伸幅度小，T4d（e）比T1a的1C—9H 键ρRCP大（前者是0.147 9 a.u.，后者是0.100 2 a.u.），1C—9H键拉伸所需能量要少些。

第5 基元反应。相似于c 通道第3 基元，I4d（e）经过渡态T5d（e），亚甲基15H—4C—14H 左右翻转，从N、C、O 所在平面的左侧对称地翻转到右侧，异构成I5d（e），T5d（e）产生的内禀能垒是10.2 kJ·mol-1。

接下来I5d（e）的异构分成两个通道d和e。

3）d通道专属的反应。

第6基元。I5d（e）经过渡态T6d，9H从8O在纸面里迁移到1C，异构成R-I6d，S-Pro·Cu（Ⅱ）在d 通道实 现 手 性 转 变。从I5d（e）到T6d，8O—9H 键 从0.097 3 nm 拉伸至0.134 4 nm，T6d产生了233.0 kJ·mol-1的能垒。此能垒远高于第4 基元正反应能垒，原因是I5d（e）的稳定性远好于S-I3d（e）。

第8 基元。R-I7d经过渡态R-T8md或R-T8nd，10H在纸面外（或内）从羧基外侧转到内侧，异构成R-I8d。从R-I7d到R-T8md，7O—6C 键俯视逆时针旋转89.6°，R-T8md产生的内禀能垒是23.3 kJ·mol-1。相似的R-T8nd产生的内禀能垒是22.2 kJ·mol-1。R-T8md和R-T8nd比S-T2md（e）和S-T2nd（e）产生的能垒小很多，原因是从R-I7d到R-T8md和R-T8nd过程，10H质子的运动方向逆着偶极矩矢量，体系电场力做正功。相反，从S-INT1c（d，e）到S-T2md（e）和S-T2nd（e），体系电场力对质子的运动做负功。

结构分析表明，R-I8d同于R-I4c，其以R-I4c的异构方式构型异构成R-Pro·Cu（Ⅱ）d（c），S-Pro·Cu（Ⅱ）在d通道实现了对映异构，这里从略。

驻点物种构象及能量关于T5d（e）镜像对称，S-Pro·Cu（Ⅱ）在d 通道的异构历程同样展现了对映异构的内在美和过程美。

4）e通道专属的反应。

第6 基 元。I5d（e）经 过 渡 态T6e，质 子11H 在 纸面内从2N 迁移到1C，异构成R-I6e，S-Pro·Cu（Ⅱ）实现了手性转变。从I5d（e）到T6e，2N—11H 键从0.103 0 nm 拉 伸 至0.130 8 nm， T6e产 生 了193.7 kJ·mol-1的能垒。该能垒较高的原因相似于前面讨论的T4c产生了较高的能垒。

第7 基元。R-I6e经过渡态R-T7me（或R-T7ne），6C—1C 键右视顺（或逆）时针内旋转，异构成R-I7e。从R-I6e到R-T7me（或R-T7ne），6C—1C 键右视顺时针旋转129.2°（或逆时针旋转137.2°），R-T7me和R-T7ne产生的能垒分别是20.2和21.7 kJ·mol-1。

结构分析表明，R-I7e同于R-I7d，R-I7e接下来的异构同于R-I7d的异构，最后异构成S-Pro·Cu（Ⅱ）的手性对映体R-Pro·Cu（Ⅱ）e。

从图4可以看出，S-Pro·Cu2+在b通道的对映异构最具优势，c 通道为亚优势通道，这两个通道的反应活化能（气相反应是势能面的总包能垒，亦即表观能垒）分别是153.4 和160.3 kJ·mol-1（在误差允许的范围内可以认为相同）；a、d 和e 通道为劣势通道，反应活化能是221.1 和211.3 kJ·mol-1（在误差允许的范围内也可以认为相同）。153.4 kJ·mol-1已 经 接 近 极 限 反 应 能 垒167.0 kJ·mol-1［24］，气相S-Pro·Cu2+不能实现对映异构，亦即脯氨酸铜（Ⅱ）在干燥的环境下可以保持其手性特征。由于反应能垒低于40.0 kJ·mol-1的反应可以通过分子间的碰撞过程实现［24］，因此反应物应是以S-Pro·Cu2+和S-I1c（d，e）两种构象存在，只是前者的分布高些。

从图4 还可看出，I2c和I3c的稳定性明显好于S-I1c（d，e）和S-Pro·Cu（Ⅱ），原因是I2c和I3c的骨架原子基本共面性，形成了离域的大π 键，而S-I1c（d，e）和S-Pro·Cu（Ⅱ）则不然。

从图4 还可看出，单齿配位的S-Pro·Cu（Ⅱ）比双齿配位的S-I3d（e）构象稳定性好许多，原因之一是S-Pro·Cu（Ⅱ）的骨架原子共面性程度好于S-I3d（e）；原因之二是S-Pro·Cu（Ⅱ）比S-I3d（e）的18Cu的NPA电荷少许多（分别是0.975 e和1.327 e），S-Pro·Cu（Ⅱ）的18Cu的空轨道被占据得多，导致体系更稳定。

2.2 水分子（簇）对脯氨酸铜（Ⅱ）对映异构主要过程的影响及水溶剂效应

文献［15］研究表明，水分子（簇）对非氢迁移过程的能垒影响较小，对氢迁移过程的能垒影响可能较大，因此主要讨论水分子（簇）作用下的氢迁移过程。综合前面的讨论可知，S-Pro·Cu2+对映异构反应的最优势通道b、亚优势通道c、季优势通道d 和e、最劣势通道a 的表观能垒分别来自过渡态T1b、T2c、T4d（e）和T1a，这些过渡态所在的基元反应均为氢迁移反应。基于文献［25］的研究经验可知，18Cu 会与S-Pro 的羰基氧8O 及水分子的O 配位饱和，α-氢原子不能以水分子（簇）为媒介从α-碳向18Cu 迁移，水汽环境下S-Pro·Cu2+不能在气相的优势通道b 实现对映异构。因此，为节省篇幅，同时考虑到给读者呈现出镜像对称的手性转变过程，对水分子（簇）作用下过渡态T2c、T3c、T4c和T4d（e）、T5d（e）、T6d所在的基元反应进行讨论。而对于d 和e 通道公用的第2 决速步（质子迁移反应，第3 和第7 基元），计算表明，水分子的作用使S-T3d（e）和R-T7d产生的能垒降到了温和反应能垒84.0 kJ·mol-1［24］以下，本文不给予讨论。

Cu2+的配位数是6，反应过程中的相关气相物种是Cu2+与1 个羰基O 配位，水液相下会有5 个水分子再与Cu2+配位。考虑到配位键较强，水分子与Cu2+配位后很难解离，水汽环境下的反应物及中间体等都是气相的单体物种与水分子配位的配合物；水分子（簇）与相关物种分子的氢键可以通过分子的碰撞过程解离。为科学地揭示水分子（簇）对氢迁移反应能垒的影响，对水分子（簇）与主要物种的氢键作用一并进行讨论。

2.2.1 水分子（簇）对T2c、T3c和T4c所在基元反应的影响及水溶剂效应 计算表明，对T2c和T4c所在基元反应，3 个水分子簇作H 迁移媒介并不比2个水分子簇作媒介具有优势，为节省篇幅并使问题简便，只讨论2个水分子簇作质子迁移媒介的情况，反应历程见图5，势能面见图6，括号内的能量是水溶剂效应下的值。

图5 水分子（簇）作用下S-Pro·Cu（Ⅱ）在c通道对映异构的主要过程Fig.5 The main process of S-Pro·Cu（Ⅱ）enantiomerization in channel c under the action of water molecule（cluster）

图6 水分子（簇）及水溶剂效应作用下S-Pro·Cu（Ⅱ）在c通道对映异构主要过程的自由能势能面Fig.6 The free energy potential energy surface of the main process of S-Pro·Cu(Ⅱ)enantiomerization in channel c under the effect of water molecule(cluster)and aqueous solvent

第2基元，（H2O）2与S-I1·5H2Oc（d，e）的α-H和N氢键作用形成的中间体反应物S-I1·5H2O·（H2O）2mc（d，e），经3质子协同非同步迁移的过渡态T2·5H2O·（H2O）2mc，实现了质子从α-C 向氨基N 的净迁移，异构成I2·5H2O·（H2O）2mc。从S-I1·5H2O·（H2O）2mc（d，e）到T2·5H2O·（H2O）2mc，键长1C—9H、37O—38H 和34O—35H 分别从0.109 6、0.100 8 和0.099 5 nm拉伸至0.142 7、0.103 0 和0.099 9 nm，二面角2N—1C—5C—6C 从125.3° 增 加 到151.9° ，T2·5H2O·（H2O）2mc产生了139.1 kJ·mol-1的能垒。这与T2c产生的能垒155.7 kJ·mol-1相比明显减小，说明水分子起了很好的催化作用。原因有3 个：①过渡 态T2·5H2O·（H2O）2mc的1C、9H、37O、38H、34O、35H、2N 七单元成环，形成较稳定的大π 键（计 算 表 明 其ρRCP是0.008 1 a.u.，∇2ρ＞0）；②T2·5H2O·（H2O）2mc的7 元环存在3 条较强的氢键（结构分析表明），增加了过渡态的稳定性；③从S-I1·5H2O·（H2O）2mc（d，e）到T2·5H2O·（H2O）2mc，1C—9H 从0.109 6拉伸至0.142 7 nm，其ρBCP是0.121 5 a.u.，∇2ρ为负值，仍是共价键作用，另两个化学键拉伸可以忽略（而T2c的1C—9H已经断裂，且过渡态不成环）。

水溶剂效应下的结构优化计算表明，驻点物种的结构变化不大，为节省篇幅，从略。势能面计算表明，此基元反应的内禀能垒骤降到89.9 kJ·mol-1。此基元反应内禀能垒显著减小的原因是过渡态比稳定点的偶极矩大很多，在强极性水溶剂的作用下过渡态变得相对稳定。

第3 基元，I2·5H2Oc经过渡态T3·5H2Oc，亚甲基15H—4C—14H 左右翻转，从N、C、O 所在平面的左侧对称地翻转到右侧，异构成I3·5H2Oc。从I2·5H2Oc到T3·5H2Oc，二面角2N—3C—4C—5C 从39.6°减小到1.0°，T3·5H2Oc产生的能垒是9.6 kJ·mol-1。这与T3c产生的能垒11.5 kJ·mol-1比较，相对值变化很小，水分子与Cu2+的配位对R-基的形变能垒影响可以忽略。

水溶剂化的结构优化表明，驻点的结构变化不大，从略。势能面计算表明，此基元反应的内禀能垒小幅下降到8.7 kJ·mol-1。能垒减小的原因是过渡态比稳定点的偶极矩稍大，在强极性水溶剂的作用下过渡态变得相对稳定。

第4基元，与第2基元对称，I3·5H2O·（H2O）2nc经过渡态T4·5H2O·（H2O）2nc，质子从N净迁移到α-C，异构成R-I4·5H2O·（H2O）2nc，S-I1·5H2O·（H2O）2mc（d，e）实现对映异构。T4·5H2O·（H2O）2nc产生的能垒是160.8 kJ·mol-1。

水溶剂化计算表明，此基元反应的能垒骤降到62.0 kJ·mol-1，能垒骤降的原因是过渡态比反应物的偶极矩大很多，在强极性水溶剂的作用下过渡态变得相对稳定。

结合势能面图6 和图4 可知，水分子（簇）的作用使S-Pro·Cu（Ⅱ）在c 通道对映异构的活化能降到143.7 kJ·mol-1（139.1 kJ·mol-1+4.6 kJ·mol-1=143.7 kJ·mol-1），水液相下S-Pro·Cu（Ⅱ）在c 通道对映异构的活化能是89.9 kJ·mol-1（水液相下反应的活化能是决速步的内禀能垒）。

2.2.2 水分子（簇）对T4d（e）、T5d（e）和T6d所在基元反应的影响及水溶剂效应 水分子（簇）作用下

T4d（e）、T5d（e）和T6d所在基元反应的反应历程见图7，势能面见图8，括号内的能量是水溶剂效应下的值。

图7 水分子（簇）作用下S-Pro·Cu（Ⅱ）在d通道对映异构的主要过程Fig.7 The main process of S-Pro·Cu（Ⅱ）enantiomerization in channel d under the action of water molecule（cluster）

第4 基元，（H2O）2与S-I3·5H2Od（e）的α-H 和8O氢键作用形成的S-I3·5H2O·（H2O）2md（e），经过渡态T4·5H2O·（H2O）2md（e），实现了质子从1C 向8O 的净迁移，异构成I4·5H2O·（H2O）2md（e）。从S-I3·5H2O·（H2O）2md（e）到T4·5H2O·（H2O）2md（e），键长1C—9H、34O—36H 和37O—30H 分别从0.109 7、0.098 8 和0.096 9 nm 拉伸至0.170 7、0.133 2 和0.103 2 nm，二面角2N—1C—5C—6C 从120.8°增加到126.6°，T4·5H2O·（H2O）2md（e）产生了162.3 kJ·mol-1的能垒。该能垒高于T4d（e）产生的能垒151.3 kJ·mol-1，说明水分子（簇）对此基元产生了负催化作用。原因是：T4·5H2O·（H2O）2md（e）的1C—9H（ρBCP是0.065 0 a.u.，∇2ρ为正值）的化学键已经断裂，其八元环结构1C—9H—34O—36H—37O—30H—8O—6C 虽 已 成环，但其ρRCP仅有0.007 0 a.u.，大π 键强度很小；T4d（e）的1C—9H（ρBCP是0.147 9 a.u.，∇2ρ为负值）的共价键尚未断裂，其4元环结构1C—9H—8O—6C的ρRCP是0.088 0 a.u.，π 键强度较大。但T4·5H2O·（H2O）2md（e）产生的能垒并没比T4d（e）产生的能垒高很多，原因是过渡态八元环结构存在3 条氢键1C—9H—34O、34O—36H—37O和37O—30H—8O。

计算表明，水溶剂效应使此基元反应的内禀能垒小幅下降到153.1 kJ·mol-1，原因同于2.2.1的讨论。

第5 基 元，I4·5H2Od（e）经 过 渡 态T5·5H2Od（e），亚甲基15H—4C—14H 左右翻转，从N、C、O 所在平面的左侧对称地翻转到右侧，异构成I5·5H2Od（e）。从I2·5H2Oc到T3·5H2Oc，二面角2N—3C—4C—5C 从40.2°减小到-0.4°，T5·5H2Od（e）产生的内禀能垒是9.0 kJ·mol-1。这与T5d（e）产生的内禀能垒10.2 kJ·mol-1比较，变化很小，水分子与Cu2+的配位对R-基的形变能垒影响可以忽略。

计算表明，水溶剂化效应使此基元反应的能垒 小 幅 下 降 到8.2 kJ·mol-1，原 因 同 于2.2.1 的讨论。

第6基元，与第4基元对称，I5·5H2O·（H2O）2nd（e）经过渡态T6·5H2O·（H2O）2nd，质子在纸面里侧从8O 净迁移到1C，异构成R-I6·5H2O·（H2O）2nd，S-I3·5H2Od（e）实现对映异构。T6·5H2O·（H2O）2nd产生的能垒是88.8 kJ·mol-1。

计算表明，水溶剂效应使此基元反应的内禀能垒小幅下降到60.9 kJ·mol-1，原因同于2.2.1 的讨论。

结合势能面图8 和图4 可知，水分子（簇）的作用使S-Pro·Cu（Ⅱ）在d 通道对映异构反应的活化能升高到222.3 kJ·mol-1（162.3 kJ·mol-1+60.0 kJ·mol-1=222.3 kJ·mol-1），水溶剂效应使S-Pro·Cu（Ⅱ）在d通道对映异构反应的活化能降到153.1 kJ·mol-1。

图8 水分子（簇）及水溶剂效应作用下S-Pro·Cu（Ⅱ）在d通道对映异构主要过程的势能面Fig.8 The potential energy surface of the main process of S-Pro·Cu(Ⅱ)enantiomerization in channel d under the effect of water molecule(cluster)and aqueous solvent

综合前面的讨论可知，水汽相下c 通道最具优势，反应活化能是143.7 kJ·mol-1，水溶剂效应使活化能降到89.9 kJ·mol-1；d 为亚优势通道，反应活化能是222.3 kJ·mol-1，水溶剂效应使活化能降到153.0 kJ·mol-1。143.7 kJ·mol-1接近极限反应能垒160.0 kJ·mol-1［24］，89.9 kJ·mol-1接近温和反应能垒83.6 kJ·mol-1［24］，说明水汽相环境下S-Pro·Cu2+不容易对映异构，水液相环境下S-Pro·Cu2+容易对映异构。

3 结论与展望

在MN15/6-311++G（2df，pd）// M06/6-311+G（d，p）和MN15/SMD/6-311++G（2df，pd）// M06/SMD/ 6-311+G（d，p）双水平对气相Pro·Cu2+的稳定构象、对映异构机制、水分子（簇）的作用及水溶剂效应进行研究，得到如下结论：

（1）Cu2+与羰基O 单齿配位的Pro·Cu2+构象最稳定。

（2）Pro·Cu2+的对映异构可在α-H 直接以O、Cu2+、N 为桥迁移和Cu2+与羰基O 双齿配位后α-H以O 为桥、O 和N 联合为桥迁移5 个通道a、b、c、d和e实现。

（3）孤立的Pro·Cu2+在b 和c 通道的对映异构具有优势，反应活化能分别是153.4 和160.3 kJ·mol-1。

（4）水汽环境下c 通道最具优势，反应活化能是143.7 kJ·mol-1，水溶剂效应使反应活化能降到89.9 kJ·mol-1。

结果表明：Pro·Cu2+在气固相及水汽相能很好地保持其手性特征，在水液相下容易对映异构，不能用于生命体同补脯氨酸和二价铜离子。

期待双脯氨酸及三脯氨酸螯合二价铜在水液相下能较好地保持其手性特征，可安全地用于生命体同补脯氨酸和二价铜离子，相关工作正在进行中。