2019—2020年某院伏立康唑不良反应回顾性分析

高泉源 吴丽芳 黄燕愉 卓双塔

伏立康唑（voriconazole，VRC）为二代新型三唑类抗真菌药物，抗菌谱较广，对念珠菌属、曲霉菌属、隐球菌属、足放线菌属和镰刀菌属等引起的感染有效，甚至对一些氟康唑耐药的念珠菌属、两性霉素B 治疗无效的曲霉菌素等引起的严重感染均具有较好疗效[1-4]。所以，虽然近年来棘白菌素类抗真菌药物如卡泊芬净、米卡芬净等已得到广泛应用，但伏立康唑在抗真菌治疗领域，尤其是一些难治性的侵袭性真菌感染治疗仍是一线用药[1-2]。本院呼吸科作为结构性肺基础疾病和晚期肺癌患者的重点专科，收治老年人群占比较高，在安全使用伏立康唑方面具有较高借鉴因素。本研究对43 例使用伏立康唑出现不良反应（adverse reaction，ADR）的患者进行回顾性分析，为临床安全使用伏立康唑提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集本院2019 年1 月—2020 年12 月各临床科室所有品种伏立康唑不良反应。本研究经本院医学伦理委员会批准（批件号：2022022）。

1.2 方法

通过电子病历系统，汇总收集病例的性别、年龄、合并用药、不良反应类型、出现时间、对症处理措施以及症状消失时间等，通过美康合理用药系统统计不同剂型伏立康唑使用总例数，分析不良反应发生的特点。

1.3 统计学方法

应用SPSS 22.0 统计学软件进行数据检验，计数资料以n（%）表示，采用χ2检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同品种剂型伏立康唑不良反应发生率

美康系统共搜索到517 例使用伏立康唑的病例，共发现43 例不良反应，不良反应发生率为8.32%。不同品种剂型伏立康唑使用例数和不良反应发生情况见表1，伏立康唑片剂共175 例，15 例发生不良反应，发生率为8.57%，伏立康唑注射剂共394 例，34 例发生不良反应，发生率为8.63%，伏立康唑片剂和注射剂的不良反应发生率比较，差异无统计学意义（χ2=0.001，P=0.982）。使用进口伏立康唑（Pfizer Italia S.r.l.）共144 例，8 例出现不良反应，发生率为5.56%；使用国产伏立康唑共425 例，41 例出现不良反应，发生率为9.65%，进口伏立康唑不良反应发生率显著低于国产伏立康唑，差异有统计学意义（χ2=10.200，P=0.001）。

表1 不同品种剂型伏立康唑使用例数和不良反应发生情况

2.2 伏立康唑不良反应性别、年龄分布

抽取的517 例使用伏立康唑病例中，男387 例，有33例发生不良反应，发生率为8.53%；女130 例，有10 例发生不良反应，发生率为7.69%，两组发生率比较，差异无统计学意义（χ2=0.089，P=0.766）。其中81～92 岁的患者不良反应发生率为15.15%，在各年龄段中最高；发生不良反应的年龄段主要集中在51 岁以上，占81.40%。见表2。

表2 不同年龄段伏立康唑不良反应发生情况

2.3 伏立康唑不良反应类型

43 例伏立康唑例不良反应侵袭器官系统分布见表3，主要包括神经系统、肝胆系统、消化系统、心血管系统、皮肤系统等，其中神经系统和肝胆系统不良反应最常见，占比最高，达到77.08%。

表3 伏立康唑不良反应侵袭器官系统分布

2.4 伏立康唑不良反应出现时间及转归

伏立康唑不良反应发生的时间一般在10 d 以内，见表4，其中用完当天发生的有4 例，分别为神经系统（视觉、幻觉）1 例、神经系统（视觉）1 例、神经系统（头晕）并发消化系统（恶心、呕吐）1 例和心悸1 例。超过10 d 发生的均为肝酶异常的不良反应，有8 例。发生肝酶异常后，停药并辅以保肝治疗，肝功能均恢复正常。神经系统、消化系统、心血管系统及皮肤系统在停药后一周内症状均好转，其中3例停药、调整滴速或换用口服后症状立即消失，1 例调整滴速后心悸症状立即消失，1 例换成口服药后，幻觉和睡眠障碍明显改善，1 例停用后绿视立即消失。

表4 伏立康唑不良反应出现时间分布情况

3 讨论

除不同性别患者伏立康唑不良反应发生率与文献报道不一致、高龄患者不良反应发生率与说明书不一致外，本研究结果显示其不良反应发生特点与相关文献和说明书基本一致，针对结果讨论如下。

口服剂型有首过效应，导致生物利用度低，最终发挥作用的药物浓度明显下降，需要较高的服用剂量才能达到注射剂型同样的目标浓度。但是伏立康唑口服给药生物利用度较高，可达96%[5]，口服给药方案和注射剂方案一致情况下，两者血药浓度比较接近，疗效和不良反应无显著差异。提示口服剂型的生物利用度较高，同样都为200 mg，每12 小时1 次的口服剂型和注射剂型能够发挥相似疗效。综合口服剂型和注射剂型的安全性考虑，建议首选口服伏立康唑，可达到同样疗效的同时，能够避免注射剂型可能引起的安全问题。

在医师或者药师认知中，同一种药品的进口和国产品种的疗效和不良反应均有明显区别，相关文献也有报道[6]。本研究43 例不良反应中，进口伏立康唑不良反应发生率明显低于国产剂型，得到了一致的结论。本院2019—2020 年使用的伏立康唑片和注射用伏立康唑品种均为现有集采品种，均通过一致性评价，导致其不良反应发生率高于进口品种的原因有待进一步研究。

有报道男性使用伏立康唑易发生不良反应[7]，本研究收集2019—2020 年本院使用伏立康唑的病例，并未发现不同性别的不良反应发生率存在明显差异，考虑一些文献仅对发生不良反应患者的性别进行对比，未分析不同性别的整体发生率。一项伏立康唑群体药动学研究结果显示，性别并非影响其药动学参数的影响因素，从侧面印证了本研究不同性别的不良反应发生率无明显差异的现象[8]。

本研究同时发现高龄患者更易发生不良反应，考虑伏立康唑主要经肝脏代谢，高龄患者肝功能降低，代谢下降[9]，势必导致血药浓度升高，不良反应高发。所以高龄患者使用伏立康唑时，应注意合并用药，同时配合血药浓度监测，调整剂量，减少不良反应的发生[10-11]。伏立康唑说明书的相关研究并未发现不同年龄段安全性数据存在显著临床差异[5]，与本研究及其他相关文献报道不一致，有待进一步验证。

本院上报的伏立康唑不良反应最常见的是神经系统和消化系统，与其他文献研究结果一致[7,12-13]。有相关报道伏立康唑联用喹诺酮类可增加神经系统不良反应[14]，本研究有2 例神经系统不良反应患者同时使用了左氧氟沙星或莫西沙星，考虑伏立康唑和喹诺酮类药物均可引起中枢神经系统不良反应，两者联用增加了神经系统不良反应的发生率。关于伏立康唑视觉障碍的不良反应，有些患者可随着时间推移而消失，因视觉障碍对患者的生活影响比较明显，应事先与患者沟通好，告知可能出现视觉障碍，避免患者出现紧张情况。

伏立康唑不良反应较为少见心血管系统和皮肤系统，可能引起更严重的脏器功能损伤，也应引起重视[15-17]。本研究1 例患者使用注射用伏立康唑出现皮疹后停用药物，1 个月后再次使用注射用伏立康唑仍出现皮疹，调整为口服伏立康唑片，皮疹未消退，考虑皮肤系统的不良反应可能与免疫系统相关，第一次使用出现后，再次使用，不良反应出现得更为迅速和严重，并不会像视觉障碍等产生耐受。对于皮肤系统不良反应，医师应引起警觉，第一次使用伏立康唑出现皮肤系统不良反应后，应避免再次使用。

通过对本院2019—2020 年伏立康唑的使用情况及不良反应发生情况进行回顾性分析，发现伏立康唑不良反应在不同剂型和性别上无显著差异；高龄患者更易发生不良反应，在使用时更应关注可能发生的不良反应，尤其是有合并用药时；因本研究采用回顾性研究，未得到伏立康唑血药浓度数据，无法考察血药浓度与其不良反应发生率的关系，有待后期进一步研究；伏立康唑不良反应可能侵袭所有器官系统，其中视觉障碍和肝胆系统最为常见，其他系统不良反应也应引起重视，尤其是皮肤系统不良反应。

综上所述，不同年龄段患者伏立康唑不良反应发生率有显著差异，与说明书基本一致。说明书对于不同年龄段患者的不良反应发生率研究无显著差异，但本研究发现高龄患者更易发生不良反应，因其自身代谢和合并用药问题，所以在高龄患者使用伏立康唑时，更应关注可能发生的不良反应。本研究结果可为不同人群伏立康唑剂型选择标准制订提供借鉴。