GABRA1基因变异致全面发育迟缓1例报告并文献复习

2022-10-16 09:04罗林荫熊才运王耀洲李家琼江露周浩
贵州医药 2022年8期
关键词:亚基癫痫变异

罗林荫 熊才运 王耀洲 李家琼 江露 周浩

(贵州省人民医院,贵州 贵阳 550002 )

γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid,GABA)是中枢神经系统主要的抑制性神经递质,GABA与细胞膜上的GABAA受体相互作用抑制神经元信号接收[1],GABAA受体由5个亚基组成。其中GABRA 1基因编码GABAA受体α1亚基甲R,位于染色体 5q34 ,包含10个外显子,编码474个氨基酸[2]。既往研究显示GABRA1基因变异与癫痫明显相关[3-4],且癫痫发作类型和临床表现差异明显,统计显示约23.3%的患者临床表现为癫痫发作,约76.7%的患者存在癫痫合并发育迟缓,其中63.4%的患者为全面发育迟缓,13.3%的患者为语言发育迟缓。通过中国知网、万方、维普及pubmed中英文数据库检索,截止目前未查询到GABRA1基因致全面发育迟缓无癫痫发作的相关文献,因此本文将报道1例经二代测序GABRA1基因为新发突变致全面发育迟缓无癫痫发作病例并文献复习,以扩充对该疾病的认识。报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 患儿,男,11月20日,9月时因“发育迟缓”在我院首次就诊,患儿出生史有轻度窒息,母孕期间无特殊,出生体重4kg。运动发育明显落后于同龄儿,主要表现为2月龄可抬头,现不能翻身,不能独坐,不能爬行,抓物欠灵活,无发音意愿,双下肢可负重。查体:头围46 cm(P43~P50),追声,追视可,反应欠佳,双下肢肌张力低下,未见明显特殊面容,心肺阴性,辅助检查:肌电图、脑电图及头颅MRI无异常。患儿9月龄初次进行发育筛查(DST)显示DQ(发育商):<46,MI(智商):<46,相当于5月同龄儿水平。Peabody运动评分显示,粗大运动发育为71分(差),精细运动发育为73分(差),现11月龄Gesell智能发育评估显示,个人-社交DQ为49.8分,适应性为54.5分,语言能为54.7分,动作能的粗大运动为34.6分,精细运动相当于56.7分。整体发育水平相当于6月同龄儿水平。患儿父母否认家族成员遗传性疾病病史,考虑全面发育迟缓,在我院进行康复治疗2月有一定好转。

1.2方法 为进一步明确病因,经医院医学伦理审核及对家长充分知情告知,分别抽取患儿及患儿父母静脉血2 mL,进行trio加深全外显子测序+父母验证,对基因组 DNA文库进行人类全外显子捕获,运用Illumina HiSeq 2000测序平台对目标文库进行高通量测序,测序数据经生物信息学分析及数据库注释。

图1 患儿及父母GABRA1基因Sanger测序图

2 结 果

2.1检查结果 结果发现,患儿GABRA1基因存在c.760(exon9)G>T,(p.V254F)杂合变异,经一代测序验证父母未见相关变异,为新发突变(见表1),根据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)指南,致病等级评为“PS2+PM1+PM2+PP2+PP3”,综合评级为“致病”。

表1 GABRA1基因变异致病常见癫痫患者基本临床特征

2.2文献 以“ GABRA1基因(GABRA1 gene)”和“癫痫(Epilepsy)”为关键词分别在英文数据库Pubmed,HGMD和中国知网,万方,维普三大中文数据库进行检索至2022年2月收录的中文文献,共检索42篇文献报道GABRA1基因变异与癫痫相关,其中约73%(31/42)的文献报道癫痫发作的致病基因为GABRA1,14%(6/42)的文献分析了GABRA1基因变异致病不同类型癫痫的临床表型[5]。7%(3/42)的文献报道GABRA1基因变异导致癫痫发作的药物治疗[6]。5%(2/42)的文献总结GABRA1基因致病癫痫患者的临床特征,共报道30例患者,其中男性14例,女性16例,临床诊断以Dravet综合征[7]13例常见,其次为癫痫性脑病4例[8],婴儿痉挛症2例,青少年肌阵挛性癫痫3例[9-10],早发癫痫性脑病3例,癫痫3例,特发性全身性癫痫2例,其中有20例合并全面发育迟缓,4例为语言发育迟缓,6例无明显发育迟缓。以往GABRA1基因变异致病癫痫发作的临床研究范围广泛,迄今为止无文献报道GABRA1基因变异致全面发育迟缓无癫痫发作的相关病例。

3 讨 论

GABAA受体由2个α亚基,1个 β 亚基和2个 γ 亚基组成[11],GABAA受体表达根据大脑发育时间而变化,各亚基的突变导致不同表型[12]。GABRA1 基因作为GABAA受体亚基基因,突变可导致癫痫疾病[13],神经运动障碍[14]及发育障碍等[15]。国内外研究对比发现,GABRA1基因变异普遍导致癫痫发作,其中致病率最高为Dravet综合征,癫痫发作类型和临床表现差异不尽相同,但癫痫发作多数在1岁以内发病,且大部分患者同时存在不同程度发育迟缓,目前本例患者未见癫痫发作,临床表现与国内外研究有明显差异,是否考虑本例患者尚未达到癫痫发作的上限年龄,突变方式及位置相关,其机制需要进一步证实。

目前多数研究主要阐述GABRA1基因变异与癫痫的发病机制,鲜有报道临床特征。GABRA1基因变异所致癫痫患者中,绝大部分伴有不同程度发育迟缓,以往主要将癫痫作为重点研究对象,发育迟缓这一临床表型的研究较为罕见,多数文献研究显示GABRA1基因变异导致癫痫发作为首发症状,随着年龄增长患儿发育水平逐渐落后于同龄儿,其原因可能为患儿发育水平与年龄依从性相关,表现为年龄愈小症状愈轻,而癫痫发作可直观体现。是否考虑癫痫发作及发育迟缓均为GABRA1基因变异的临床表型,或发育迟缓由癫痫发作所致,尚未有研究报道。在本病例中,患儿脑电图多次显示正常,未见癫痫发作,运动,智力,语言明显发育迟缓,由此提示全面发育迟缓为GABRA1基因变异新的表型谱,表明GABRA1基因变异可致病癫痫和全面发育迟缓两种表型。

综上所述,GABRA1基因变异导致癫痫发作和全面发育迟缓两种临床表型,表现为癫痫合并全面发育迟缓,或仅存在全面发育迟缓。本病例首次报道GABRA1基因变异致病全面发育迟缓无癫痫发作,扩充了GABRA1基因变异表型谱,提示全面发育迟缓患儿,即便无明显特殊面容,应尽早进行遗传学检测,对明确病因及治疗至关重要。

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