肉豆蔻科植物中木脂素类化合物及其药理活性研究进展

童应成，张佳迁，陈业高，詹 睿

（云南师范大学 化学化工学院，云南 昆明 650500）

肉豆蔻科（Myristicaceae）为常绿乔木或灌木，有约16 个属，分别为Brochoneura、Coelocaryon、Compsoneura、Doyleanthus、Endocomia、Gymnacranthera、Haematodendron、Horsfieldia、Iryanthera、Knema、Mauloutchia、Myristica、Otoba、Paramyristica、Pycnanthus、Scyphocephalium、Staudtia、Osteophloeum、Virola等。肉豆蔻科植物分布于热带亚洲至大洋洲、非洲和热带美洲，其中热带亚洲至大洋洲分布区有4属，我国分布有3属，分别为肉豆蔻属（Myristica）、红光树属（Knema）和风吹楠属（Horsfieldia），共包括15个种，产于海南、台湾、广东、广西和云南南部热带地区，多生长在低于海拔1 000 m的热带河岸、沟谷、盆地边缘、低丘的森林中[1]。

肉豆蔻科植物属于热带特产植物，是热带雨林中非常具有代表性的树种之一，具有重要的应用价值，如肉豆蔻（M.fragrans）是一种著名的香料作物和药用植物，其种皮富含香料，种子供药用[2]；海南风吹楠（H.hainanensis）叶子和树皮用于治疗小儿疳积[3]；在巴布亚新几内亚，H.irya可以治疗胃疼和水泻[4]。肉豆蔻科植物的种子是重要的工业油，并以肉豆蔻酸和月桂酸最多，是生产添加剂及制造肥皂的优良原料[2]。近年来，国内外学者对该科植物枝叶的研究发现其中存在大量的木脂素类化合物，且部分化合物具有较好的药理活性，比如2018年日本学者从M.fragrans中发现了2个具有显著抗癌活性的新木脂素类化合物[5]，2017年马来西亚学者从K.patentinervia中发现一个具有刺激3T3-L1脂肪细胞摄取葡萄糖活性的木脂素类化合物[6]，2010年加拿大学者从P.angolensis中分离得到2个具有显著抗菌活性的芳基萘类木脂素[7]。为了深入了解肉豆蔻科植物中木脂素类化合物的结构和药理活性，对肉豆蔻科植物中木脂素类化合物有一个更为全面、完善的研究和比较，本文将对肉豆蔻科植物中木脂素类化合物及其药理活性研究进行文献综述。

1 化学成分

1.1 二苄基丁烷类

国内外学者分离出23种二苄基丁烷类木脂素化合物，结构如图1所示。

图1 二苄基丁烷类木脂素化合物结构Figure 1 Structures of dibenzyl butane lignans

2010 年中国学者从长形肉豆蔻（M.argenteaWarb）的种子中分离得到4 个化合物myristargenol B（1）、myristargenol A（2）、meso-dihydroguaiaretic acid（3）、erythro-austrobailignan-6（4）[8]；2009 年韩国学者从M.fragrans的种子中分离得到4个化合物myristargenol A（5）、machilin A（6）、macelignan（7）、meso-dihydroguaiaretic acid（8）[9]；2014年韩国学者从M.fragrans中分离得到4个化合物（8R，8′S）-7-（3，4-methylenedioxyphenyl）-8-methyl-8′-methylenehydroxy–7′-（3′，4′-methylenedioxyphenyl）-butanol（9）、（8R，8′S）-7′-（3′，4′-methylenedioxyphenyl）-8，8′-dimethyl-7-（3，4-dihydroxyphenyl）-butane（10）、meso-monomethyldihydroguaiaretic acid（11）、7-（4-hydroxy-3-methoxyphenyl）-7′-（3′，4′-methylenedioxyphenyl）-8，8′-lignan-7-methyl ether（12）[10]；2001 年法国学者从M. argentea的树皮中分离得到1 个二苄基丁烷类二聚体bis[dibenzylbutane]（13）[11]；1997 年巴西学者从V.oleifera的叶子中分离得到4 个化合物oleiferins A-D（14～17）[12]；2008 年葡萄牙学者从P.angolensis的枝干中分离得到3 个化合物pycnantolol（18）、（-）-dihydroguaiaretic acid（19）、heliobuphthalmin（23）[13]；1998 年哥伦比亚学者从V.oleifera的叶子中分离得到2 个新化合物rac-（8α，8′β）-4，4′-dihydroxy-3，3′-dimethoxylignan-9-9′-diyl diacetate（20）、rac-（8α，8′β）-4-hydroxy-3-methoxy-3，4-methoxylignan-9-9′-diyl diacetate（21）[14]；1982 年哥伦比亚学者从H.iryaghedhi的种子中分离得到化合物（-）-dihydrocubebin（22）[15]。

1.2 二苄基丁内酯类

2008年葡萄牙学者从P.angolensis中分离得到化合物hinokinin（24）[13]；2007年巴西学者从V.sebifera的叶子中分离得到2个化合物（2R，3R）-2，3-di-（3，4-dimethoxybenzyl）-butyrolactone（25）、（2R，3R）-3-（3，4-dimethoxybenzyl）-2-（3，4-methylenedioxy-benzyl）-butyrolactone（26）[16]；1998年哥伦比亚学者从V.oleifera中分离得到化合物（-）-haplomyrfolin（27）[14]；2017 年中国学者从产自中国西双版纳的H.kingii的枝叶中分离得4个化合物2，5′-desmethoxyyatein（28）、bursehernin（29）、horsfielenide A-B（30～31），其中化合物30～31为2个新化合物[17]；2017年中国学者从产自中国西双版纳的E.macrocoma中分离得到2个新化合物horsfielenidine B-C（32～33）[18]；2017 年马来西亚学者从K. patentinervia的枝干中分离得到化合物（-）-cubebin（34）（见图2）[6]。

图2 二苄基丁内酯类木脂素化合物结构Figure 2 Structures ofdibenzylbutane lignans Dibenzylbulactones lignans

1.3 芳基萘类

2010年中国学者从长形肉豆蔻（M.argenteaWarb）中分离得到化合物isoguaiacin（35）[8]；2006年韩国学者从M.fragrans的枝干中分离得到化合物otobaphenol（36）[19]；1980年巴西学者从O.platyspermum的果实中分离得到3 个化合物gualacin（37）、hydroxyotobain（41）、hydroxyoxootobain（43）[20]；2005 年英国学者从S.ochocoa的叶子中分离得到2个化合物ocholignans B（38）、ocholignans A（42）[21]；2000年巴西学者从V.sebifera的种子中分离得到2 个化合物hydroxy-otobain（39）、otobain（40）[22]；2004 年巴西学者从V.sebifera的种子中分离得到2 个化合物（7′R，8′S，8S）-3′，4′-dihydroxy-3，4-methylene-dioxy-7-oxo-2，7′-cyclolignan（44）、（7′R，8′S，8S）-3′，4′-dihydroxy-4，5-dimethoxy-7-oxo-2，7′-cyclolignan（45）[23]；1989年葡萄牙学者从K.furfuracea的树干中分离得到3 个化合物（+）-trans-1，2-dihydrodehydroguaiaretic acid（46）、diacetate（47）、dicetyldehydroguaiaretic acid（62）[24]；1996 年日本学者从M.fragrans的种子中分离得到2 个化合物（+）-rnyrisfragransin（48）、（+）-dimethylrnyrisfragransin（49），其中化合物48为一个新化合物[25]；2010年加拿大学者从P.angolensis的根部分离得到4 个新化合物pycnanthulignene A-B（50～51）、pycnanthulignene C-D（59～60）[7]；1984 年哥伦比亚学者从V. elongata的树干中分离得到化合物（2R，3R，4S，）-4-hydroxy-2-3-dimethyl-6，7-dimethoxy-4-piperonyl-1-tetralone（52）[26]；1984年巴西学者从V.sebifera的果实中分离得到4个化合物2，4-dihydroxy-6，7-dimethoxy-2，3-dimethyl-4-piperonyltetralin-l-one（53）、2，4-dihydroxy-6，7-methylenedioxy-2，3-dimethyl-4-teratryltetralin-l-one（54）、2-hydroxy-6，7-dimethoxy-2，3-dimethyl-4-piperonyltetralin-3-en-lone（55）、4-hydroxy-6，7-dimethoxy-2，3-dimethyl-4-piperonyltetralin-2-en-l-one（56）[27]；2021 年法国学者从B.acuminata的种子中分离得到2个化合物otobanone（57）、1-hydroxyotobain（58）[28]；2009年泰国和日本学者从K.furfuracea的叶子中分离得到新化合物furfuracin（61）[29]；2011年喀麦隆学者从P.angolensis的根部分离得到化合物4，5-dimethoxy-3′，4′-methylenedioxy-2，7′-cycloligna-7，7′-diene（63）（见图3）[30]。

图3 芳基萘类木脂素化合物结构Figure 3 Structures of aryl naphthalene lignans

1.4 四氢呋喃类

2009 年中国学者从M.fragrans的果实中分离得到化合物（7S，8S，7′R，8′S）-4，5′-dihydroxy-3，3′-dimethoxy-7，7′-epoxylignan（64）[31]；1987 年日本学者从M. fragrans的树皮中分离得到5 个化合物fragransin D3（65）、austrobailignan-7（66）、fragransin D2（72）、fragransin D1（77）、fragransin E1（78）[32]；1996年斯里兰卡学者从M.dactyloides的枝干中分离得到2个新化合物rel-（8R，8′R）-dimethyl-（7S，7′R）-bis（3，4-methylenedioxyphenyl）tetrahydrofuran（67）、rel-（8S，8′R）-dimethyl-（7S，7′R）-bis（3，4-methylenedioxyphenyl）tetrahydrofuran（73）[33]；2008 年葡萄牙学者从P.angolensis枝干中分离得到化合物talaumidin（68）[13]；2010 年韩国学者从M.fragrans中分离得到6个化合物saucernetindiol（69）、galbacin（70）、nectandrin A（74）、fragransin C1（75）、verrucosin（82）、tetrahydrofuroguaiacin B（84）[34]；2011年喀麦隆学者从P.angolensis的根部分离得到化合物3，4-dimethoxy-3′，4′-methylenedioxy-7，7′-epoxylignan（71）[30]；2009年韩国学者从M.fragrans中分离得到化合物machilin F（76）[9]；2007年韩国学者从M.fragrans的种子中分离得到化合物nectandrin-B（79）[35]；2018年印度学者从M.fragrans的枝干中分离得到3个化合物fragransin B1（80）、（7S，8S，7′R，8′R）-3，3′，4，4′，5，5′-hexamethoxy-7，7′，8，8′-lignan（81）、grandisin（83）[36]；2014 年韩国学者从M.fragrans的种子中分离得到化合物（7S，8′R，7′R）-4，4′-dihydroxy-3，3′-dimethoxy-7′，9-epoxylignan（85）[10]；1984年加拿大学者从V.elongata的枝干中分离得到2个化合物dihydrosesartemin（86）、β-dihydroyangambin（87）（见图4）[37]。

图4 四氢呋喃类木脂素化合物结构Figure 4 Structures of tetrahydrofuran lignans

1.5 骈双四氢呋喃类

2015年中国学者从H.glabra的枝叶中分离得到2个化合物（-）-sesamin（88）、（-）-kobusin（89）[38]；2018年中国学者从产自中国西双版纳的E.macrocoma中分离得到化合物pinoresinol（90）[18]；1982 年哥伦比亚学者从H.iryaghedhi中分离得到化合物horsfieldin（91）[15]；1984年加拿大学者从V.elongata的枝干中分离得到4 个化合物sesartemin（92）、yangambin（93）、epi-sesartemin（96）、epi-yangambin（97）[37]；1989 年巴西学者从O.paruifolia的种子中分离得到2个化合物xanthoxylol（94）、phillygenol（95）（见图5）[39]。

图5 骈双四氢呋喃类化合物化合物结构Figure 5 Structures of di-tetrahydrofuran compounds

1.6 苯骈呋喃类

2009 年中国学者从M.fragrans的果实中分离得到新化合物（7R，8R）-7，8-dihydro-7-（3，4-dihydroxyphenyl）-3′-methoxy-8-methyl-1′-（E-propenyl）benzofuran（98）[31]；2008 年中国学者从M. fragrans的种子中分离得到2个化合物（+）-licarin A（99）、isolicarin A（113）[40]；2014年印度学者从M.fragrans的果实中分离得到2个化合物accuminatin（100）、7-methoxy-3-methyl-5-（（E）-prop-1-enyl）-2-（3，4，5-trimethoxy phenyl）-2，3-dihydrobenzofuran（101）[41]；2009年中国学者从M.fragrans的种子中分离得到3个化合物5-methoxydehydrodiisoeugenol（102）、licarin B（103）、2，3-dihydro-7-methoxy-3-methyl-2-[3，4-（methylenedioxy）-5-methoxyphenyl]-5-propenylbenzofuran（104）[42]；2009 年韩国学者从M. fragrans中分离得到化合物licarin A（105）[9]；2018年泰国学者从M.fragrans的种子中分离得到7个化合物myticaganal A-C（106～108）、myrisfrageal A-B（109～110）、3′-methoxylicarin B（111）、dehydrodi-isoeugenol（112），其中化合物106～108为3个新化合物[5]；2013年中国学者从M.fragrans的种子中分离得到化合物isodihydrocainatidin（114）[43]；1987年日本学者从M.fragrans的树皮中分离得到2个化合物fragransol-A（115）、fragransol-B（116）（见图6）[32]。

图6 苯骈呋喃类化合物结构Figure 6 Structures of benzofurans

1.7 其他类木脂素

2009年中国学者从M.fragrans的果实中分离得到2个化合物（+）-erythro-（7S，8R）-Δ8′-4，7-dihydroxy-3，3′，5′-trimethoxy-8-O-4′-neolignan-8′-ene（117）、（+）-erythro-（7S，8R）-Δ8′-7-dihydroxy-3，4，5，3′，5′-pentamethoxy-8-O-4′-neolignan-8′-ene（118）[31]；2009年中国学者从M.fragrans的种子中分离得到6个化合物threo-2-（4-allyl-2，6-dimethoxyphenoxy）-1-（3-hydroxy-5-methoxyphenyl）propan-1-ol（119）、erythro-2-（4-allyl-2，6-dimethoxyphenoxy）-1-（3，4，5-trimethoxyphenyl）propane（121）、erythro-2-（4-allyl-2，6-dimethoxyphenoxy）-1-（3，4-dimethoxyphenyl）propan-1-ol acetate（122）、erythro-2-（4-allyl-2，6-dimethoxyphenoxy）-1-（3，4-dimethoxyphenyl）propan-1-ol（123）、erythro-2-（4-allyl-2，6-dimethoxyphenoxy）-1-（3，4，5-trimethoxyphenyl）propan-1-ol（124）、myrislignan（125）[42]；2011年韩国学者从M.fragrans的种子中分离得到2个化合物（+）-erythro-（7S，8R）-Δ8-7-hydroxy-3，4，3′，5′-tetramethoxy-8-O-4′-neolignan（120）、erythro-（7S，8R）-7-（4-hydroxy-3-methoxypheny1）-8-[2′-methoxy-4′-（E）-propenyl）phenoxy]propan-7-ol（128）[44]；2018年印度学者从M.fragrans的枝干中分离得到化合物erythro-（7S，8R）-Δ8′-4，7-dihydroxy-3，5，3′-trimethoxy-8-O-4′-neolignan（126）[36]；2014 年印度学者从M. fragrans的果实中分离得到化合物surinamensin（127）[41]；2001年法国学者从M.argentea中分离得到化合物machilin-C（129）[11]；1997年巴西学者从V.oleifera的叶子中分离得到化合物8，4′-oxyneolignan（130）[12]；1984年加拿大学者从V.elongata的枝干中分离得到2个化合物virolongin（131）、eusiderin（133）[37]；1996 年巴西学者从I.paraensis的果实中分离得到化合物（7S，8R）-4-hydroxy-3，5′-dimethoxy-Δ:1，3，5，1′，3′，5′，7′，-7.O.3′，8.O.4′-neolignan（132）[45]；1984年巴西学者从V.carinata的果实中分离得到6个化合物（-）-carinatone（134）、carinatonol（135）、dehydrodieugenol（136）、Omethyl dehydrodieugenol（137）、dehydrodieugenol-B（138）、carinatidiol（139）[46]；2009年哥伦比亚学者从I.ulei的叶子中分离得到一个杂类木脂素化合物iryantherin L（140）[47]；2017年马来西亚学者从K.patentinervia的枝干中分离得到新化合物isocubebinic ether（141）（见图7）[6]。

图7 其他类木脂素化合物结构Figure 7 Structures of other lignans

2 药理活性

2.1 细胞毒活性

化合物108 和112 具有显著的抗癌活性，其中化合物108 对KB 和NCI-H187 细胞系具有明显的细胞毒活性，IC50值分别为5.9 μmol/L和6.3 μmol/L；化合物112对MCF-7和NCI-H187细胞系也表现出显著的细胞毒性，IC50值分别为9.2 μmol/L和10.5 μmol/L[5]；化合物64对K-562细胞具有显著的细胞毒活性，其IC50值为2.11 μmol/L[31]。

2.2 抗氧化活性

化合物64对DPPH自由基具有一定的抗氧化活性，其IC50值为39.4 μmol/L[31]；化合物57～58具有一定的抗氧化和治愈伤口的活性[28]；化合物44～45 对TBARS 和CL 抑制脂质的过氧化，化合物44 的Q1/2值对于TBARS和CL分别为0.39和0.09 μg/mL，化合物45的Q1/2值对于TBARS和CL分别为0.63和0.23 μg/mL[23]。

2.3 抗菌活性

化合物50和59对耐药病原体具有显著抗菌活性[7]；化合物42对革兰氏阳性菌耐甲氧西林金黄色葡萄球菌ATCC33591和78-13607A具有显著的体外抗菌活性，其MIC值为16 μg/mL[21]；此外，化合物71也有一定的抗菌活性[30]。

2.4 其他活性

化合物141具有刺激3T3-L1脂肪细胞摄取葡萄糖活性[6]；化合物5对骨头具有合成代谢活性[9]；化合物36具有抑制蛋白酪氨酸磷酸酶1B的活性，对治疗糖尿病患者具有一定效果，其IC50值为（48.9±0.5）μmol/L[19]；化合物128 对脂多糖诱导的巨噬细胞RAW264.7 细胞具有一定的抗炎活性，其IC50值为（25.0±3.1）μmol/L[44]；化合物9具有一定的抗胆碱酯酶活性，其IC50值为42.1 μmol/L[10]。

3 结论

通过对肉豆蔻科植物中木脂素类化合物化学成分和药理活性的归纳总结后发现，在肉豆蔻科植物的枝叶和种子中含有较多的木脂素类化合物，其化合物类型多样，且部分具有良好的药理活性，如体外细胞毒活性、抗氧化活性、抗菌活性等。本文对肉豆蔻科植物中木脂素类化合物的文献资料进行了综述，为今后肉豆蔻科植物中木脂素类化合物的进一步研究及寻找潜在的药理活性成分做铺垫。