肝硬化食管胃静脉曲张再出血相关因素研究进展

顾 达,童 聪,赵祥安,向晓星

顾达,童聪,扬州大学医学院 江苏省扬州市 225009

童聪,赵祥安,向晓星,江苏省苏北人民医院消化内科 江苏省扬州市 225001

0 引言

食管胃静脉曲张破裂出血(esophagogastric variceal bleeding,EGVB)是门静脉高压常见临床表现,其具有病情发展迅速、控制困难、易复发的特点,是消化系统常见急症之一.若出血后未经有效二级预防,则1-2年内再出血率可达60%,此外再出血可增加患者死亡风险,严重影响肝硬化患者的预后.肝静脉压力梯度(hepatic venous pressure gradient,HVPG)是现在临床上诊断评估门静脉高压的金标准,是预测食管静脉曲张出血及再出血最佳指标.HVPG＞20 mmHg 的EGVB患者发生药物或内镜治疗失败、早期再出血的风险较大,死亡风险明显升高.然而HVPG是有创检查,出血患者多无法耐受,临床上很难作为常规检查.故从临床资料出发对肝硬化食管胃静脉曲张再出血相关因素进行综述,有助于提示临床医生尽早干预,降低再出血率及病死率,改善患者预后.

1 流行病学

病因、年龄及性别.肝硬化病因多种多样,在不同国家、地区及时期的不同,肝硬化的病因也各有差异,常见的病因为乙肝(hepatitis B virus,HBV)、丙肝(hepatitis C virus,HCV)、酒精性肝病和非酒精性(代谢相关性)脂肪性肝病.乙肝及酒精性肝硬化可能为肝硬化食管静脉曲张再出血的危险因素.其原因可能是在欧美国家,酒精性及非酒精性脂肪性肝病是肝硬化的主要病因,酒精(乙醇或乙醇分解为乙醛)可引起消化道黏膜损伤,还可引起反流性食管炎、消化道溃疡等疾病增加再出血风险,而我国仍以HBV感染为主,并有报道称抗病毒治疗可以降低患者再出血发生,其中马佳丽等指出抗病毒疗程≥1年(HR=0.504,95%CI∶ 0.357-0.711,＜0.001)是再出血的独立危险因素,但由于人们生活方式的改变、肥胖、代谢综合症和酒精摄入量的日益增加,导致酒精性及非酒精性肝病患者数量增加.随着年龄增长肝硬化患者免疫功能降低,机体恢复能力较年轻群体明显减弱,此外老年患者血管条件差,脆性增加,当病程的不断延长,老年患者更易因消化道出血引起的并发症,如肝性脑病、肝衰竭等,使病情更加不易控制,进展迅速,故再出血率及病死率增加.多项研究表明∶ 性别也是危险甚至是独立危险因素,男性患者更易发生再出血,因激素水平差异、男性社会压力、不良生活习惯等.有研究表明雌激素有一定抑制肝纤维化作用,故女性在绝经前发病率低,这也可解释Xu等因入选患者平均年龄大,致性别无差异性.

2 实验室指标

2.1 血常规及凝血功能 血红蛋白(hemoglobin,Hb)主要反应机体贫血严重程度,食管静脉曲张出血患者出血量大,不易控制,使机体有效循环血量明显减少,进而致肝脏灌注减少,再者肝硬化患者常伴有脾大、脾亢使红细胞生成减少、破坏增加,进一步加重了肝功能损害.多项研究已表明∶ 低Hb及首次出血量与再出血显著相关,考虑除上述原因外,还与感染有关.有大量报道称贫血与感染的发生有较强的关联性,低Hb可能是感染的一个重要的危险因素.再者EGVB患者更易发生感染,Mostafa等及Grothaus等指出感染是再出血的独立危险因素,EGVB患者由于基础情况差、免疫功能受损和粘膜屏障功能紊乱,加之频繁的侵入性检查,使细菌易位增加.Goulis等提出,对于静脉曲张大,壁张力高的患者,在细菌感染过程中内毒素释放入血导致门静脉压力进一步增加,内毒素诱导的一氧化氮和前列环素可抑制血小板聚集,从而导致静脉曲张破裂.值得注意的是与感染相关炎症指标如白细胞计数(white blood cell count,WBC)是否与再出血相关仍需探讨,Grothaus等观察到WBC在再出血组与未再出血组中有差异[9.56.5 (×10/L),=0.030],而Mostafa等得出相反结论,WBC在两组间无差异,其将原因归于脾亢,致WBC减少,掩盖了感染相关WBC增多.

EGVB患者出血量大,不仅导致贫血,还使大量凝血因子丢失,加上肝硬化患者肝功能差,凝血因子(除外FⅢ、Ⅳ、Ⅴ因子)及维生素K合成不足,脾大、脾亢又致血小板(platelet count,PLT)破坏增加,最终导致凝血功能障碍,主要表现为PT(prothrombin time,PT)延长、INR(international normalized ratio,INR)增高、凝血酶原活动度降低、PLT降低.皇甫朵娟在一项基于325名EGVB患者的临床研究中指出PT(OR∶ 1.312,＜0.01)、INR(OR∶ 1.180,=0.032)、PLT(OR∶ 0.419,＜0.01)及血小板/脾脏直径(PC/SD)(OR∶ 0.083,=0.029)是肝硬化EGVB患者早期再出血的独立危险因素.

2.2 生化指标 血浆白蛋白(albumin,ALB)由肝脏合成,反应肝脏的合成与储备功能.肝硬化失代偿时患者的肝功能严重受损,使ALB等生成较少.有研究证实,随着白蛋白水平升高,EGVB患者再出血的风险将下降,白蛋白是其保护性因素.Wang等在一项包含1503位EGVB患者的回顾性研究中指出输注白蛋白可降低患者再出血及死亡的风险,改善预后,这归因于白蛋白可在全身炎症反应及影响药代动力学过程上发挥作用.白蛋白具有调节免疫,抗炎及促进质子泵抑制剂(proton pump inhibitor,PPI)和抗生素等药物运输的作用,故能有效降低患者再出血率、谷丙转氨酶(alanine aminotransferase,ALT)、谷草转氨酶(aspartate aminotransferase,AST)是临床上最常用且最敏感的,能反映急性肝损伤的指标.当肝功能受损严重时,导致肝细胞内线粒体受损,使AST释放增加,进而导致ALT/AST比值倒置.田朴、金苏云[两位均在分析肝硬化静脉曲张再出血相关因素中得出ALT是再出血的独立危险因素.Mostafa等在研究中发现再出血与未再出血患者血清AST水平相较于ALT水平差异性更高,AST是再出血的相关危险因素.

血清Na+浓度与肝硬化患者预后密切相关,肝硬化患者因基础状态差,营养欠佳,又因腹水等原因低钠饮食、长期使用利尿剂、大量放腹水,血浆晶体渗透压下降,致使水电解质的紊乱,持续重度低钠血症又易引起肝肾综合征.张俊勇等指出肝性脑病、肝肾综合征和自发性腹膜炎的发生率随血清钠水平的下降而升高(r值分别为-0.213、-0.342和-0.142,值均＜0.05),腹水量也随血清钠水平的降低而增加(＜0.01).有研究表明低血钠是再出血的危险因素,可能与低钠导致并发症增多有关.

3 内镜及影像学检查

3.1 内镜检查 食管静脉曲张根据静脉曲张形态、是否有红色征(red color sign,RC)及出血风险可分为轻、中、重度.2015年防治指南指出重度静脉曲张(直径＞20 mm)或伴RC、血疱征是再出血的高危因素,多项研究也证实上述观点.除此之外,有研究称曲张静脉数、静脉曲张套扎点数以及套扎间隔时间是再出血患者的独立危险因素.首次出血后患者门静脉压力若未能及时有效降低,患者曲张静脉数仍会增加,再出血风险也会增加.当首次出血患者静脉曲张程度重,曲张静脉数量多,红色征(出血倾向),这都间接反映了再出血风险高,与此同时需要套扎点数也会增加,点数的增加又会使EVL术后黏膜损伤加重、缺血坏死、术后溃疡发生更多,再出血风险也会增加.

3.2 影像学检查 B型超声及彩色多普勒超声检查因费用低、无创、操作简便,是慢性肝病患者最常用的影像学检查方法.B超可以测量门静脉内径、门静脉血栓、脾脏大小、腹水量及异常侧支循环,而彩超可以实时观察门静脉血流动力学变化,这些观测指标都与门静脉高压间接相关,进而可以评估EGVB患者再出血的风险.门静脉内径＞13 mm常提示门静脉高压,存在食管静脉曲张可能,门脉高压时,门静脉会形成侧支循环,当门脉压不断增高,门静脉内径也会增宽,侧支循环压力也越高,则再出血风险也越大.曹影影等指出门静脉内径宽度是EGVB患者治疗后5年内再出血及预后的重要影响因素,多项研究也得出相同结论.肝硬化EGVB患者凝血功能异常,加之门静脉血流缓慢,使门静脉血栓(portal vein thrombosis,PVT)易形成,血栓形成过程中又消耗大量凝血因子,这些因素都易导致患者肠道水肿、细菌易位增加,加重患者肝功能损害,最终使患者再出血风险增加,PVT形成是再出血相关危险因素.Lv等也在一项随机对照研究中证实门静脉再通可降低再出血风险,有利于患者预后.门静脉血流动力学的改变、肝硬化患者脾亢皆会导致患者脾大,有研究表明患者脾脏长度增加是再出血危险因素(OR∶ 6.59,＜0.01).

腹水的产生是门静脉高压和肝功能减退共同作用的结果,其是肝硬化失代偿期患者最常见的并发症,与肝硬化患者的不良预后密切相关,其中合并顽固性腹水的患者预后更差,两年内死亡率约为65%.Pfisterer等研究表示重度/难治性腹水(OR∶ 1.59,95%CI∶ 1.04-2.44,=0.034)是二级预防中患者再出血的危险因素,严重影响患者生存率(HR∶ 1.56,95%CI∶ 1.08-2.24,=0.017),Xu等研究也得出相识结果,其指出中、大量腹水(OR∶62.83,95%CI∶ 9.39-420.56,＜0.001)是再出血的独立危险因素.

肝脏硬度值(1iver stiffness measurement,LSM)和脾脏硬度值(spleen stiffness measurement,SSM)可以通过弹性成像技术进行测量,临床上该技术主要包括瞬时弹性成像(transient elastography,TE)和声辐射力冲击成像(acoustic radiation force impulse,ARFI).大量研究表明弹性成像技术与肝硬化程度、门静脉高压及其并发症的发生有良好的相关性.Baveno Ⅵ标准指出因代偿性肝硬化患者其LSM＜20kPa和PLT＞150×10/L时,发生高风险静脉曲张可能性低,故可无需进行内镜检查.孙树申等利用瞬时弹性成像技术(Fibro Scan)对乙型肝炎肝硬化患者肝脏及脾脏硬度的测量时发现,LSM对反复出血患者的预测其曲线下面积为0.857,敏感度为83%,特异度为74%,最佳界值为31.3 kpa,SSM的曲线下面积为0.928,敏感度为94%,特异度为85%,最佳界值为68.5 kpa.

4 常用评分系统

4.1 Child-Turcotte-Pugh分级 目前临床上应用最为广泛的评估肝功能障碍严重程度的模型为 Child-Turcotte-Pugh(CTP)分级,其应用至今已有40余年,该模型包含腹水、肝性脑病、血清白蛋白、血清总胆红素、凝血酶原时间五个指标.2015年防治指南指出肝硬化Child-Pugh C级是再出血危险因素.Cho等研究分析173名急性食管静脉曲张出血患者并对其进行平均18个月随访,发现Child-Pugh C 级(HR∶ 1.94,95%CI∶ 1.08-3.47,=0.027)是再出血的独立危险因素,严重影响患者死亡率(HR∶ 2.91,95%CI ∶ 1.70-4.96,＜0.01).Pfisterer等指出较高的Child-Pugh评分(OR∶ 1.11,95%CI∶ 1.02-1.20,=0.011)是二级预防中再出血的独立危险因素.但CTP分级也有一定的局限性,首先,腹水分度和肝性脑病诊断、分期均会受到临床医师主观判断的影响,其次,各连续变量对应不同评分分组间的截断值是任意选择的,精确度不高,且CTP分级仅包含11个评分数值,必然存在许多分值相同的患者,但疾病严重程度可能存在差异,这些均降低了CTP分级的区分能力.

4.2 终末期肝病模型和终末期肝病模型联合血清钠 终末期肝病模型(model for end-stage liver disease,MELD)包含血清总胆红素、血清肌酐、INR三个指标,其最初是用于预测因门静脉高压相关并发症行TIPS治疗患者的预后,后发现在多种肝病预后预测中均具有一定价值.在预测再出血方面,Ardevol等研究表面MELD评分模型(HR=1.09,95%CI∶=1.03-1.14,＜0.001)是再出血的独立危险因素,并且指出MELD评分＞12分是早期再出血的最佳截断值.Pfisterer同样研究指出较高的MELD评分(OR∶ 1.06 95%CI∶ 1.03-1.09,＜0.001)是二级预防中再出血的独立危险因素.近期有很多研究对 MELD 进行了校正或补充,终末期肝病模型联合血清钠(model for end-stage liver disease with incorporation of serum sodium,MELD-Na)即为其中一个,其增加了血清钠这一指标.在一项前瞻性研究结果显示,MELD-Na评分能够较为准确的预测肝硬化伴EGVB患者内镜治疗后三个月、一年内再出血率及其相关死亡率,且其预测效能优于CTP评分和MELD评分.然而,MELD和MELD-Na也具有一定的局限性,血清肌酐受到性别、年龄、种族、蛋白质摄入量、肌肉含量的影响,合并大量或难治性腹水时,使用利尿剂、大量放腹水或血浆扩容会导致血清肌酐在短期内有较大的波动,此外,不同测定方法测定出的血清肌酐值、血清总胆红素值存在差异,而INR也并没有完全消除不同实验室之间PT测定产生的差异.

5 总结

本文总结了与肝硬化EGVB患者再出血相关的几个因素,由于各研究纳入及排除标准等因素的不同,得出相应研究结果也不尽相同,但不可否认的是肝硬化EGVB患者再出血与反应肝功能状态及门静脉压力大小相关指标息息相关.肝功能状态越差,门静脉压力越大,则再出血发生率越高,预后不佳.因此,临床医生应尽早干预肝硬化EGVB患者,努力改善肝功能状态、降低门静脉压力,进而降低再出血率及死亡率.