卵巢妊娠的病因学及诊断治疗

李红义，綦小蓉，何翔

异位妊娠(ectopic pregnancy)指受精卵在子宫体腔以外的部位着床发育的异常妊娠过程，也称“宫外孕”，以输卵管妊娠最为常见。然而，受精卵也可种植于卵巢组织内进而生长发育，即卵巢妊娠(ovarian pregnancy,OP)。OP属异位妊娠的一种罕见形式，仅占所有异位妊娠的0.5%～3%，在自然受孕的女性中OP的发生率为1∶2 100～1∶60 000[1]。近年来，随着宫内节育器(intrauterine device，IUD)的广泛使用及辅助生殖技术(assisted reproductive technology,ART)的普及，OP的发病率明显增高[2]。OP发病急，从临床表现来看与输卵管妊娠具有较高的相似度，由于缺乏典型的临床症状和体征，所以往往难以进行手术前的确诊。此外，卵巢组织缺乏弹性、血运丰富，胚胎植入之后在早期就容易出现破裂引起腹腔内出血，严重威胁女性生命安全，因此OP的及时诊断和治疗十分重要。

1 定义及分类

OP指受精卵在卵巢组织内发生着床、生长和发育的过程，由于受精卵在卵巢种植部位的不同，又可分为原发性和继发性两种[3]。原发性OP (又称卵泡内型)是指卵泡排卵失败而授精发生在早期黄体内，而后继续在卵巢中进行发育，卵巢组织对胚胎进行完全性包裹；继发性OP是指受精卵经由患者输卵管以逆行的方式运动，之后到达卵巢部位，孕囊在卵巢表面发育的过程，此时，卵巢组织构成孕囊壁的一部分[4]。临床上以原发性OP为主。

2 病因学及发病机制假说

OP的确切病因尚不明确，其发生率的增加可能与既往附件手术、盆腔炎性疾病(pelvic inflammatory disease，PID)、子宫内膜异位症、使用IUD以及ART等相关。

2.1 卵巢卵子释放障碍

卵巢排卵是一个复杂的生理过程，它受到包括生殖系统、中枢系统及内分泌系统之间的协同调节作用，排卵前后体内卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone,FSH)、黄体生成激素(luteinizing hormone,LH)、雌激素及下丘脑分泌的促性腺激素释放激素(gonadotropin-releasing hormone,GnRH)之间形成反馈调节，其中任何一类激素出现异常都会影响卵细胞的排出。OP的相关研究表明，患者大多存在一定程度的卵巢功能异常或疾病，如盆腔炎症、多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)、子宫内膜异位症等。既往盆腔手术或卵巢炎症致使卵巢皮质增生变厚、粘连，导致卵泡内压力降低，使卵子的排出受到阻碍而导致卵泡内受孕[5]；PCOS是一种常见的影响育龄期女性生殖和内分泌功能的疾病，以超声发现若干个卵泡共同存在于卵巢包膜下为典型特征，由于受到高雄激素的作用，不能形成优势卵泡并排出卵子，导致受精过程发生在卵巢表面的概率增加[6-7]。此外，当卵巢表面有子宫内膜异位症病灶时，患者的卵巢组织具有产生蜕膜的能力，使得卵巢表面更有利于受精卵的种植[8]。

2.2 输卵管功能障碍

输卵管炎症或既往盆腔手术，可能导致输卵管管壁增厚、管腔积液，当内皮纤毛运动异常时，其逆向蠕动增加，致使受精卵的输送异常；而当输卵管伞端因炎症等原因出现粘连时，卵细胞排出后未被正常拾取，黏附在卵巢表面，在此受精着床形成OP。IUD对于机体而言属于外来异物，放置后可产生炎性细胞浸润，并且IUD使用过程中分解释放的产物(如铜离子、孕激素)会导致宫内环境发生一定的变化，并累及输卵管[9]，但对卵巢功能影响较小[10]。此外，IUD的使用能促进前列腺素分泌，导致输卵管发生逆蠕动，从而使受精卵逆行种植于卵巢表面或卵巢皮质内，形成继发性OP[11]。Lehfeldt等[12]对45 000例使用IUD的女性进行随访，结果发现放置IUD者发生OP的概率是未放置者的6倍，并且使用IUD会显著阻止宫内妊娠(约为99.5%)和输卵管妊娠(约为95%)的发生，但对OP却没有明显阻止作用。对OP患者的回顾性分析发现，放置IUD者占6.3%～65%[13-14]，但也有学者认为IUD并不会增加OP的发生[15]。

体外受精(in vitro fertilization，IVF)术后异位妊娠的发生率较自然妊娠者高2.5～5倍，其中约6%为原发性OP，占IVF后所有妊娠的1.92%[16-17]。IVF增加OP发生的原因，可能包括胚胎移植时宫腔操作的刺激[18]、子宫内注入的培养液的容量及压力过大[19]等使胚胎沿输卵管逆行到卵巢上。另一方面卵巢刺激及促排卵药物使用引起的高雌激素水平使得子宫收缩力增加也可导致胚胎向输卵管反向迁移[20]。由于IVF术后通常会进行较为频繁且严格的随访，所以该类患者的OP往往在未破裂前获得及时的诊断。

3 临床诊断

3.1 临床表现

与输卵管妊娠相似，OP患者常表现为停经后下腹疼痛、阴道流血、附件包块及血清β-人绒毛膜促性腺激素(β-human chorionic gonadotrophin，β-hCG)上升(低于正常宫内妊娠)。由于妊娠期卵巢组织质脆、血供丰富，所以在OP早期阶段便极有可能发生破裂而大量出血，虽有报道称极少数患者可妊娠至足月，甚至胎儿存活[21]，但绝大多数OP患者难以维持到停经6周，其中约30%的患者可能会出现休克，35%的患者需要紧急输血，常需急诊手术治疗[22]。

3.2 阴道B超

超声检测技术的进步使得早期诊断OP成为可能[23-24]。超声可以检测到孕5.5～6周及以后的孕囊，OP的超声影像学特点包括：① 宫内无孕囊，子宫内膜增厚；② OP没有出现破裂的时候，超声可见患者卵巢体积增大，在其内部可观察到强回声小光环的存在，而且存在着较为明显的彩色血流现象，甚至有时还可观察到胚芽及胎心搏动现象；③ OP一旦破裂，则所形成的包块与输卵管妊娠破裂形成的包块具有较高的相似度，患者盆腔出现液性暗区，此时采用超声检测较难进行清晰的鉴别。

3.3 腹腔镜诊断

腹腔镜则可通过直视的方式明确具体的妊娠部位及出血情况，此外，还可开展相关的手术对患者进行治疗[25]。根据患者的病史及血清β-hCG水平，B超排除宫内妊娠时，腹腔镜为首选方法。

3.4 病理学诊断

确诊OP主要依赖于手术后的病理学检查结果。妇产科医生Spiegelberg[26]于1878年便提出了有关OP的病理学诊断标准，且一直沿用至今，该标准主要包括：① 患病一侧的输卵管保持完好状态且与卵巢相互分离；② 异位的胚囊位于卵巢组织内；③ 卵巢及胚囊以卵巢固有韧带与子宫相连；④ 胚囊壁上存在着一定的卵巢组织。在临床实际工作中，并不是全部的OP均能达到上述四条标准，比如在有的病例中，由于出现了卵巢的破裂导致孕囊排入盆腔，在进行病理学检查时就不能在卵巢中观察到完整的胚囊。故有学者认为只要切下的卵巢组织中观察到滋养细胞或绒毛组织，并见妊娠黄体，那么也应该诊断为OP[27]。此外，该诊断标准只能通过手术及病理检查实现，部分可疑OP患者通过药物保守治疗，这不可避免地降低了OP的确诊率。

4 治疗及方法评价

OP的临床治疗主要为药物保守治疗以及手术干预两种方式，美国生殖医学会提出最好采用手术对OP进行确诊。对于高度怀疑OP且临床症状不稳定的患者，腹腔镜是首选的诊断及治疗方法。仅当患者β-hCG水平未持续上升以及血流动力学稳定时，可在严格监测下选择药物进行保守治疗[28]。

4.1 手术

临床上主要使用腹腔镜手术对OP患者进行治疗，由于患者均为生育期女性，手术过程中应尽量保留卵巢组织[25]。术中应根据病灶的大小、正常卵巢组织的多少行卵巢异位妊娠病灶切除术或卵巢部分楔形切除术。另一方面，应尽可能避免手术操作本身对卵巢组织造成的损伤，以在一定程度上对卵巢功能进行有效保护。由于妊娠病灶以及绒毛组织对卵巢实质的浸润，卵巢楔形切除或修补后仍有滋养层细胞残留的可能，故术后应监测血β-hCG水平。手术治疗后若患者出现血清β-hCG水平下降缓慢或者一定程度的上升，则可肌注甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)治疗[29]。

4.2 药物治疗

已有多种治疗OP的药物被报道，如前列腺素、更生霉素、米非司酮、依托泊苷以及MTX等，目前认为MTX效果最佳[30]。MTX的使用剂量为25 mg～50 mg不等，给药方式主要为超声引导下妊娠囊内注射或肌肉注射[30-31]。也有报道认为，为避免行卵巢切除术，又可防止持续性异位妊娠的发生，可在腹腔镜清除妊娠病灶的基础上，于创面上进行25 mg～30 mg MTX的局部注射，患者术后β-hCG下降快，愈后情况良好[32]。在药物保守性治疗的过程中，需要对血清β-hCG进行连续监测，如果患者出现内出血或者β-hCG值持续升高的情况，仍有必要进行手术干预。仅用药物治疗虽无准确的病理诊断，但在阴道B超或腹腔镜异位妊娠孕囊定位后进行，可避免手术操作的损伤，易于被患者接受。

5 预后分析

由于女性的卵巢组织具有丰富的血供，故卵巢部位的异位妊娠病灶易发生早期破裂导致大出血，其危险性大于输卵管妊娠。而OP患者经腹腔镜治疗后再次妊娠率高，复发率低，对女性生殖能力的影响小。Wong等[33]对21例已行腹腔镜下病灶楔形切除术且有怀孕意愿的OP患者进行为期3年的随访，结果显示有13例患者(61.90%)正常宫内妊娠，2例患者(9.52%)于人工授精后怀孕，所有患者均未发生再次异位妊娠。另外，MTX的使用安全，对患者卵巢的储备功能无明显影响[34-35]。

6 结论

综上所述，OP为一类并不常见的异位妊娠，由于其缺乏典型的临床特征及确切的危险因素，所以手术前确诊困难。如果漏诊或是误诊，可能会引发致命性的体内大出血以及带来因卵巢切除造成患者生育能力下降的风险。对于放置了IUD、使用ART以及超声检查提示卵巢内环形高回声的患者，应高度怀疑OP的可能，尽量在腹腔镜下作早期诊断。腹腔镜手术在OP的治疗中具有创伤小、恢复快、住院时间短等优点，OP经治疗后再次妊娠结局较好。