新冠肺炎病人吸入药物肺内定向投递的数值模拟研究

丁 婷， 张 亚， 陈晓乐*， 解晓健， 杨敏娟， 夏学鹰

(1.南京师范大学 能源与机械工程学院，南京 210042；2.西安交通大学 医学院第二附属医院耳鼻咽喉头颈外科，西安 710004)

1 引 言

得益于强大管控力度，目前我国境内的新冠肺炎病毒疫情得到有效控制，但该病毒仍在全球范围内肆虐。因此，新冠肺炎病人的治疗引起了研究者的关注。与口服或注射药物相比，雾化吸入治疗具有很多优势，认为可能是治疗新冠肺炎的有效途径。

雾化吸入治疗是液雾型气溶胶的肺内投递过程，通常药物液滴首先通过人体上呼吸道，上呼吸道结构复杂，对吸入气流有过滤清洁作用，极大地影响着药物输送至肺部的剂量。因此，为优化雾化吸入治疗效果，国内外学者开展了大量实验和数值模拟来研究颗粒物在人体上呼吸道内的沉积机理。

惯性碰撞是微米颗粒在上呼吸道内的主要沉积机制，颗粒沉积率受密度、粒径、流速等因素的影响[1-3]。Grgic等[2]通过分析理想口喉模型中放射性颗粒位置和强度获得整体和局部的沉积率,实现了可吸入颗粒物沉积形式的非接触式测量。Golshahi等[3]测量了颗粒物在6岁～14岁儿童口咽气道模型的沉积量，考虑呼吸道几何尺寸的个性化提出了预测微米颗粒在儿童口咽沉积的关联式。徐新喜等[4]对包括口腔-咽-喉-气管-三级支气管在内的人体上呼吸道进行数值仿真，研究分析了人体上呼吸道内稳态气流的运动特性以及气溶胶的运动状态和沉积特点。Xi等[5]利用Sar-Gel实现了液滴在原鼻模型和扩张鼻模型内壁沉积形式的非接触测量，并对比了两种液滴投递方式的沉积特性。

新冠肺炎疫情出现后，国内外学者开展了针对新冠病人的雾化治疗研究。Iwabuchi等[6]研究了吸入环索奈德治疗新冠肺炎的效果，认为类固醇在肺中存在相对较长的时间可以控制局部炎症并通过其抗病毒活性抑制病毒增殖。针对新冠肺炎疫情，万泰生物与厦门大学和香港大学合作研发了通过鼻腔喷雾接种的新冠疫苗，其一期临床试验已经在我国获得批准[7]。文献[8]研制的雾化吸入式新冠疫苗也已经获得药监局批准进行扩大临床试验，现在正在申请紧急使用。Kolewe等[9]在3D打印的口喉-G3呼吸道内开展了颗粒物沉积实验，实现了在给定位置释放干粉颗粒物，达到定向投递的目标，单肺叶投递效果提升至63%～90%。综上所述，雾化吸入治疗中气溶胶液滴在呼吸道内输运和沉积过程属于多相流研究与医学治疗的交叉领域研究，开展相关吸入药雾，乃至未来吸入疫苗的高效投递研究是当务之急。

本文针对一例中症新冠肺炎病人，根据其入院螺旋CT图像，重建了肺部呼吸道结构，开展了液雾气溶胶输运和沉积模拟，提出了向严重病变肺段定向投递液雾气溶胶的思路，有望大幅提高严重病变肺段内的投递效率。

2 研究方法

2.1 呼吸道模型

图1所示为一例中症新冠肺炎病人螺旋CT扫描图像的一冠状面，可以发现其中部分肺段已经出现较为严重的病变，呈现白肺。人的两肺中左肺为两叶，右肺为三叶，又可进一步分别分为10个肺段。经梳理发现，该病人病变较为严重的肺段有左肺上舌段S4、上段S6和前底段S8，以及右肺的上段S6、外侧底段S9和后底段S10，有病变但并不严重的肺段有左肺尖后段S1+2、外侧底段S9和后底段S10，以及右肺的后段S2，其余肺段基本没有明显病变。为分析各肺段的药物投递效率，基于螺旋CT扫描图像重建了呼吸道模型，并根据肺段进行了划分，如图2所示，其中病变较为严重的肺段结构以红色标出，有病变但并不严重的肺段用紫色标出，没有明显病变的用绿色标出。可以看出，重建的末级呼吸道已经呈现类似慢性阻塞性肺病的支气管狭窄[10]。

2.2 连续相控制方程

使用吸入药物时的吸气流量一般较小，以平静状态的吸气流量15 L/min计算，主气管内Reynolds数为1229，因此为层流流动，由于呼吸道内一般没有剧烈的压力变化，认为空气是不可压缩流体，由此连续相的控制方程为[10]

(1)

(u·)u=-p+·{υ[u+(u)t r]}

(2)

图1 中症新冠肺炎病人肺部冠状面CT图像Fig.1 Coronal view of the chest computed tomography (CT) image of a patient with moderate COVID -19

图2 新冠肺炎病人肺部呼吸道几何结构与肺段划分Fig.2 Pulmonary airway geometry and segments of the COVID -19 patient

2.3 离散相控制方程

研究指出，接近1 μm的颗粒物穿透上呼吸道的能力较强[11]。常见液雾雾化方式产生的液滴多为微米级。因此，本文主要考虑微米级液滴，上呼吸道内微米级液滴的运动与沉积主要受曳力和重力影响，因此球形可吸入颗粒物的控制方程为[12]

(3)

式中md,ud和dd分别为液滴的质量、速度和直径，CD d为曳力系数。

本文作为初步探索，着重分析液滴初始释放位置与去向之间的关系，将液滴成分简化为水，未考虑其输运过程中的相变和呼吸道内温湿度变化。吸湿性颗粒物-蒸气作用以及含有呼吸道边界传热传质的相关模型可参考文献[11，13-15]。

2.4 模拟设置

采用Fluent 14.5软件开展模拟，流场采用层流模型，液滴运动和沉积采用DPM模型。稳态模拟在吸气流量为15 L/min流量下进行，入口平均流速为1.013 m/s。首先对呼吸道模型的网格收敛性进行校验，如图3所示，在主气管中部取一直线段(图2中橙色线)，在四层边界层网格不同网格数条件下对比该直线段的无量纲速度分布，以2528万网格结果作为基准，发现353万网格下的结果误差小于5%，因此以353万网格模型进行后续模拟分析。

认为吸入药物的离散相在连续相中为稀相，仅考虑单向耦合，在流场模拟收敛后(残差小于10-5)，通过UDF自编程实现不同直径(1 μm～25 μm)液滴的吸入药物肺内投递模拟，记录其初始位置和最终沉积在呼吸道表面或模型出口的位置，认为逃逸出模型出口的液滴能够投递到肺段的深处。

图3 网格收敛性校验Fig.3 Mesh independence test

3 结果与讨论

3.1 流场分布

图4所示为该新冠肺炎病人主气管G0、支气管G1和G2级内截面的速度分布，类似流场分布在前人研究中已有较为充分的探讨[16]，气管中心速度较快，在气管和支气管的分叉处分为两支，因此在靠近分叉的内侧速度较快，同时形成二次流沿壁面从高速区向低速区运动，在碰到下一个分叉前，高速区域还将向管道中心移动。

图4 新冠肺炎病人肺内不同截面空气速度分布Fig.4 Velocity distributions of the airflow at different cross- sections of the pulmonary airway of the COVID -19 patient

3.2 投递效率

呼吸道内颗粒物沉积研究中多使用沉积率DE(Deposition Efficiency)或沉积比DF(Deposition Fraction)概念，沉积比的定义为[17]

(4)

但本文主要关注的是释放的液滴有多少能够有效地投递到病变的肺段，因此将投递率定义为

(5)

将能够投递到严重病变区域、所有病变区域和所有肺段区域的投递率分别统计，如图5所示，其中横坐标为Stokes数。

Stokes数是表征流体中悬浮粒子行为的无量纲参数，为颗粒的特征时间与流体或障碍物的特征时间的比值，数值越小说明颗粒或液滴跟随气流的能力越好，定义为

Stk=toμ/l

(6)

式中u为远离障碍物流体的速度，l为障碍物的特征尺寸，to为颗粒的弛豫时间，定义为

(7)

(8)

式中Uin和Din分别为呼吸道进口的平均速度和直径。

3.3 投递位置与去向间关系

图6所示为4个典型液滴直径1 μm,2.5 μm,5 μm和10 μm下液滴初始位置与最终去向之间的关系，其中彩色的点为能够投递入严重病变肺段的初始液滴位置，灰色点、空心点和黑色点分别为能够投递入其他非严重病变肺段、能够投递入未见明显病变肺段和沉积在呼吸道模型上的初始液滴位置。

可以看出，能够投递入严重病变肺段的初始液滴位置的面积随液滴直径增大而逐渐缩小，但部分区域是始终能够投递入严重病变肺段的。因此，这使吸入药物的定向投递成为了可能[9]。以5 μm液滴释放位置与去向关系为例，如在气管内插入细管作为液雾气溶胶定向投递入口，细管面积如为气管截面积的5%，则直径约为4.0 mm～5.0 mm[9]。为寻找最佳的定向投递的位置和直径，设气管入口平面为xOy平面，气管入口的x和y范围分别均分49份，细管直径间隔0.2 mm，对不同定向投递位置和直径进行遍历，统计严重病变肺段及病变肺段液滴数量与半径内全部液滴数量之比。图7所示的彩色圆圈为不同定向投递直径下左右肺段内严重病变投递率最高的位置。图8为图7中不同定向投递直径最优结果下的投递率大小随直径变化规律。可以看出，在不同定向投递直径下，液滴投递率呈缓慢降低趋势，当直径为4.0 mm时左肺病变肺段投递率达83.5%，左肺严重病变肺段投递率为57%，右肺严重病变及病变肺段投递率分别为 67.6% 和60.8%，大大高于图5所示不同区域液滴投递效率。如以图7中两个红圈位置释放药物液滴，将能极大地提高严重病变区域的药物投递效率。

图6 不同直径液滴释放位置与去向关系Fig.6 Droplet release maps with different droplet diameters

图7 不同定向投递直径下最优投递位置Fig.7 Optimal delivery locations under different directional delivery diameters

图8 不同定向投递直径最优结果下的投递率Fig.8 Delivery efficiency under optimal results with different directional delivery diameters

4 结 论

本文针对一例新冠肺炎中症病人的肺部呼吸道螺旋CT扫描数据，梳理了各肺段的病变情况，分区域重建了肺部呼吸道几何结构，模拟了不同直径液滴在该呼吸道内的运动和沉积，统计了严重病变、总体病变和所有肺段内的液滴投递率，分析了不同直径液滴初始位置与去向间的关系，主要结论如下。

(1) 该中症新冠肺炎病人各肺段的病变情况并不一致，有约1/4的肺段出现了严重病变，而约有1/2的肺段基本未见病变，无目标的吸入药物投递可能效果不佳。

(2) 该真实呼吸道内的全肺段的液滴投递率随Stokes数的变化与前人颗粒物沉积比分析相符，但严重病变肺段和病变肺段的投递率远低于全肺段。

(3) 通过不同直径液滴初始位置与去向间关系分析发现部分入口段位置始终能够将液滴投递到严重病变的肺段，使药物定向投递成为可能。