薄型子宫内膜的治疗研究进展

丛日敏，王 丽*，于月新

（1.第九六四医院妇产科，长春 130062；2.北部战区总医院，沈阳 110000）

近年来，不孕症的发病率日益增高，在我国约为15%，已经发展成为影响育龄夫妇的普遍问题，而薄型子宫内膜在不孕症治疗周期中发生率在2%～3%[1]。既往研究表明，当内膜厚度＜7 mm时，胚胎种植率会降低，临床妊娠率及活产率与子宫内膜的厚度呈显著正相关，但临床上还需要结合内膜的类型、血流等作综合评价。目前，薄型子宫内膜的定义尚无统一共识，2018年中华医学会生殖医学分会专家共识中推荐在排卵日或HCG日，经阴道超声测定子宫内膜厚度＜7 mm时，被定义为薄型子宫内膜[2]。本研究对薄型子宫内膜的病因及治疗相关文献进行论述。

1 薄型子宫内膜的病因

1.1 功能性薄型子宫内膜

1）避孕药（OC）和促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）可抑制子宫内膜增生、减少腺体分泌、使细胞间质水肿及蜕膜化、内膜萎缩从而使子宫内膜变薄，但这种因药物引起的抑制效应停药后多可恢复[3]。2）不同的诱发排卵方法对子宫内膜的影响不同，现在临床上诱发排卵的常用药有克罗米芬和来曲唑，克罗米芬为雌激素的拮抗剂；来曲唑为芳香化酶抑制剂，它们影响雌激素的作用都会影响子宫内膜厚度。已有研究[4]显示，克罗米芬比来曲唑诱发排卵后的内膜还薄1.4 mm。3）宫腔镜下治疗子宫内膜不典型增生术后，放置左炔诺孕酮宫内节育系统（LNG-IUS）和大量孕激素治疗，会抑制子宫内膜的生长，使内膜萎缩变薄，但治疗结束后1～3个月可修复[2]。

1.2 器质性薄型子宫内膜

1）内膜组织病变：如子宫内膜炎、内膜结核等引起的宫腔黏连。反复宫腔操作、炎性物分泌增多、成纤维细胞增生活跃，同时内膜上皮与间质细胞再生障碍等都会引起子宫内膜薄[5]。2）肌层组织病变：严重子宫腺肌病可伴有薄型子宫内膜的发生。近期研究[2]表明，腺肌病与子宫内膜薄有关，可能为腺肌病的病灶阻碍了动脉灌注和内膜下的血液循环，导致内膜厚度变薄。

1.3 原发性薄型子宫内膜

除了功能性和器质性因素外，只表现为子宫内膜薄、容受性低，其宫腔镜检查宫腔形态正常，被诊断为原发性薄型子宫内膜。有研究[6]结果表明，这类患者可能与血管内皮细胞生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的基因多态性有关，具体机理尚不明确。

2 薄型子宫内膜的治疗

对于薄型子宫内膜“薄”的原因明确的患者，要对症治疗，例如对于有宫腔黏连、子宫内膜炎、子宫内膜损伤等的患者，采用宫腔镜手术结合药物治疗。

2.1 内分泌治疗

2.1.1 雌激素 雌激素在正常月经周期中的卵泡期分泌增多，并与雌激素受体（estrogen receptor，ER）结合，促进子宫内膜上皮细胞增殖、再生。然而，薄型子宫内膜的患者雌激素受体数目减少、功能紊乱，使其对生理剂量的雌激素反应不良。长期大量使用雌激素或许可以诱导ER、增加ER功能，使其可真正作用于子宫内膜发挥作用[7]。

Amir等[8]研究发现，当血清雌二醇≤1 000 pg·mL-1时，随着雌激素水平的升高子宫内膜逐渐增厚，而当雌二醇＞1 000 pg·mL-1时，雌激素水平与内膜厚度无明显关系；还有一部分学者研究发现，雌激素的作用时间与子宫内膜的增长密切相关，而与雌激素水平无显著相关性[9]。

薄型子宫内膜的治疗过程中，雌激素的用法用量及何时给予孕激素转化，目前没有达成一个共识，但需要保持警惕，长期大剂量应用雌激素会导致女性患乳腺癌、子宫内膜癌、血栓等机会明显增加。

2.1.2 他莫昔芬（tamoxifen，TAM） 他莫昔芬是一种抗肿瘤药物，具有抗雌激素和雌激素样双重作用，在不同的靶器官发挥的作用不同。他莫昔芬对乳腺肿瘤有抑制作用；而对子宫内膜则为促进作用，促进内膜增生。他莫昔芬可增加子宫内膜血管内皮细胞生长因子（VEGF）的表达，影响子宫内膜的微血管的生成，从而增加内膜血流灌注[10]。目前，他莫昔芬在生殖领域的应用超出了其应用范围，尚需要大样本量的研究，其安全性尚不明确。

2.1.3 促性腺激素释放激素激动剂（gonadotrophin releasing hormone agonist，GnRH-a） 促性腺激素释放激素激动剂在临床主要用于辅助生殖及子宫内膜异位症的治疗，为一线用药。患者第1次应用GnRH-a治疗后，在垂体与GnRH受体结合，会短时刺激垂体细胞释放促性腺激素包括卵泡刺激素和黄体生成素，产生“点火”效应。近年来有相关文献[11]指出，黄体期应用GnRH-a可直接与内膜的GnRH受体结合，通过“点火”效应促进血清中促黄体生成素（LH）升高，从而增加血清雌激素水平，刺激机体产生种植所需的细胞因子，来改善子宫内膜厚度。

2.2 增加内膜血流灌注

薄型子宫内膜的病理生理特点可能是子宫血管发育不良、血流阻力增高、VEGF的低表达，进而导致内膜生长受限而出现内膜过薄[12]。因薄型子宫内膜者从月经初期就伴有子宫动脉血流阻力的增高，所以改善血流灌注需要从月经的早期开始。

2.2.1 低剂量阿司匹林 阿司匹林是一种环氧化酶（cyclooxygenase，COX）抑制剂，并不直接增加子宫内膜厚度，但可通过改善子宫内膜形态、血流灌注和容受性等来改善妊娠结局[13]。有研究[14]显示，对薄型子宫内膜行宫腔黏连分离术后添加小剂量阿司匹林可能促进内膜的生长和修复，而对应用大剂量雌激素治疗的患者，联合使用小剂量阿司匹林有助于降低血栓的风险。

2.2.2 维生素E（vitamin E）及己酮可可碱（pentoxifylline，PTX） Vitamin E是脂溶性维生素又称生育酚，除了抗氧化作用外，能抑制血小板聚集防止DNA损伤[15]。PTX可刺激血管内皮细胞释放前列腺素，增加一氧化氮（NO）合成和释放，抑制血管收缩，改善微循环。有研究[16]显示，薄型子宫内膜患者应用Vitamin E每次200 mg，tid或PTX每次800 mg，qd加Vitamin E每次1 000 IU，qd，可增加内膜血流灌注促进其生长，改善妊娠结局。然而，由于样本量较少、证据不足，还需要进一步的研究。

2.2.3 枸橼酸西地那非（sildenafil citrate） 枸橼酸西地那非俗称“伟哥”，是一种5-磷酸二酯酶抑制剂。枸橼酸西地那非最早用于治疗男性性功能障碍，但实际临床应用范围逐渐扩大，枸橼酸西地那非可以直接作用于子宫平滑肌和子宫动脉平滑肌，增加子宫动脉的血流量，改善内膜发育，从而提高妊娠率，并且其不影响卵子质量，其作用机理值得进一步探讨[17]。

2.2.4 盆底神经肌肉电刺激（neuromuscular electrical stimulation，NMES） 近年来的研究推测NMES治疗薄型子宫内膜，是通过电刺激模拟中枢神信号使盆底肌肉收缩和舒张，可明显改善局部血液循环，促进内膜生长[18]，且避免了激素可能引起的副作用。

2.3 促进内膜再生的治疗

2.3.1 宫腔物理操作 Confortia等[19]研究结果显示，有过流产史的患者中19.1%会有不同程度的宫腔黏连。在顽固性薄型子宫内膜患者中，应先行宫腔镜检查排除宫腔粘连、子宫内膜息肉等病理变化，并使用大剂量雌激素以防止子宫内膜粘连。

子宫内膜微刺激，包括内膜活检和刮宫术，主要用于改善反复移植失败患者的宫内环境。通过机械刺激可激活内膜组织修复功能，促进内膜相关因子的分泌，清除局部病变内膜，有利于提高胚胎着床。最近一项关于子宫动脉血流参数的研究[20]表明，刮宫术是通过局部刺激改善内膜容受性，与动脉血流的变化无显著相关性。然而，子宫内膜微刺激易受到人为因素的影响，刮宫的时间和强度还有待进一步讨论。

2.3.2 宫腔灌注

2.3.2.1 粒细胞集落刺激因子（granulocyte colony stimulating factor，G-CSF） G-CSF是一种糖蛋白，主要作用于中性粒细胞系造血细胞的增殖、分化和活化，加强其趋化及吞噬功能。Zhao等[21]研究发现，G-CSF能够促进损伤部位的干细胞定向分化，对薄型内膜行G-CSF宫腔灌注可提高妊娠率。有研究[22]证明，宫腔灌注G-CSF可能调节子宫局部免疫或改善内膜的免疫排斥。但具体应用和疗效缺乏大样本随机试验的证实，有待进一步探讨。

2.3.2.2 人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，HCG） HCG是妊娠滋养细胞合成的一种糖蛋白激素，是促排卵中常用的扳机药物，在分泌期即第15～28天，子宫内膜上存在HCG受体的表达，胚胎移植前宫腔内灌注一定浓度的HCG后，其与受体结合能上调白细胞抑制因子（LIF）、基质金属蛋白酶-9（MMP-9）等的表达[23]，这些细胞因子能改善母胎间的免疫耐受，从而上调子宫内膜的厚度和妊娠结局。

2.3.2.3 生长激素（growth hormone，GH） 垂体分泌的GH是一种肽类激素，参与细胞的生长和代谢，它能与子宫内膜中的GH受体结合，促进内膜生长，诱发释放细胞因子，增加厚度，改善子宫内膜微环境，促进子宫内膜炎性因子的表达，提高妊娠率[24]。对于进一步研究宫腔灌注GH的方法，研究其和子宫内膜容受性的作用和机制，有助于提高妊娠率。此外，还应考虑宫腔灌注的安全性，如损伤、出血、感染等。

2.3.2.4 干细胞治疗 干细胞是人体的起源细胞，是一类具有自我更新和多向分化潜能的原始的未分化细胞，能有效促进子宫内膜细胞的再生和增殖，改善薄型子宫内膜的厚度及功能，目前用于治疗薄型子宫内膜的干细胞主要有人骨髓间充质干细胞（bone mesenchymal stem cells，BMSCs）、人胚胎干细胞（human embryonic stem cells，HESCs）及人脐带间充质干细胞（human umbilical cordmesenchymalstem cells，UCMSCs）[25]。干细胞可促进内膜组织生长，改善黏连患者的内膜修复，同时可降低免疫排斥反应，是治疗子宫内膜新的发展方向。

2.3.2.5 富血小板血浆自体移植（platelet-rich plasma，PRP） 富血小板血浆是全血经梯度离心后得到的血小板浓缩物，血小板中含有大量的生长因子，可以促进细胞增生和分化。有研究[26]报道，PRP中的血小板激活后，会释放多种高浓度的生长因子，促进细胞增殖、刺激血管再生和改善微循环；PRP中含有大量的纤维蛋白，为细胞修复提供基础，促进伤口闭合；PRP中还含有大量白细胞和单核细胞，可清除局部坏死组织和局部病原体，大大增强抗感染能力。近期的两项研究[27-28]显示，反复种植失败患者助孕中给予PRP宫腔灌注，因可能提高了内膜容受性从而改善了妊娠结局。PRP被认为是改善宫腔环境的一种新的治疗方法。

2.4 中医中药治疗

随着现代医疗技术水平的不断发展，对薄型子宫内膜进行分析诊断、寻找可能的发病原因，对患者进行中医症候调查分析，在使用已有西医的治疗方法的基础上，再辅以一个合理的中医中药治疗，能够优化治疗效果，增强治疗力度，能更加科学有效地增加子宫内膜的厚度、血流，从而提高妊娠率[29]。

2.5 子宫移植

对于重度的子宫内膜损伤而其它治疗方法无效时，移植子宫就成为主要的解决方案，可以为绝对性子宫因素不孕带来新的希望。2014年，一个瑞典团队首次报道了人类子宫移植后的一个活产儿。自此以后，一系列研究表明子宫移植是安全可行的。国外有文献[30]报道，已成功开展近40多例人体子宫移植手术并分娩活产儿共计12例。为解决因子宫性不孕患者的生育问题，子宫移植术已逐渐发展成为重要手段，但尚无大样本和长期生长发育的资料可供参考，子宫移植目前尚处在探索阶段。

3 小结

总而言之，绝大多数患者的薄型子宫内膜发生与既往宫腔操作等医源性因素相关。这就需要妇产科医师在研究和制定临床治疗方案的同时，要关注子宫内膜的一级预防理念，避免不必要的宫腔操作，从源头上减少医源性因素导致的薄型内膜的发生。目前，虽然治疗薄型子宫内膜的方法有很多，也有很多文献报道，但还没有一种方法是非常有效的。在单一治疗效果欠佳时试用多种方法联合治疗，但大多数治疗方法缺乏大样本循证依据，还需要充分探讨薄型子宫内膜的发病机制，从源头上寻找更好的治疗方法。