筋骨疗伤贴膏基质处方的优化研究*

周艳，严春霞，范俊锋，梁培鑫，王凌

（广州中医药大学第三附属医院，广东 广州 510378）

筋骨疗伤贴膏是我院治疗痹证的临床经验方，主要由陆英、走马胎、紫草、红花等中药组成，具有活血消肿、舒筋通络、祛痹止痛的功效，临床用于治疗因跌扑损伤、风寒湿热之邪外袭、慢性劳损所致的疼痛、肿胀及肢体活动不利等急慢性骨关节疾病[1]，效果显著，深受患者喜爱。凝胶贴膏系指原料药物与适宜的亲水性基质混匀后涂布于背衬材料上制成的贴膏剂[2]，中药凝胶贴膏属于新型透皮给药系统，其将传统中医药理论与现代药物剂型有机结合，既发挥了中医药组方的优势，又展示了药物透皮吸收的特点，具有使用安全方便、刺激小、载药量大、透气且可反复贴敷、给药剂量准确、保湿性好、药物透皮吸收率高等显著优点[3-4]；其能防止肝脏首过效应，降低胃肠刺激，减少给药次数，提高患者的依从性，可以作为传统橡皮膏、黑膏药的替代品，成为近年的研究热点和焦点[5]。本文采用正交实验法，以综合感官、初黏力、持黏力与剥离强度的综合评分为评价指标，以NP-700、高岭土、甘羟铝、羟丙基甲基纤维素为考察因素，优化筋骨疗伤贴膏的基质配方。

1 仪器与试药

1.1 仪器JA1103型电子天平（上海民桥医疗器械有限公司）；初黏力测试装置（济南兰光机电技术有限公司）；B-20食品搅拌机（广东恒联食品机械有限公司）；GST-I型水凝胶涂布机（温州市皓丰机械有限公司）；持粘力测试装置（自制）；剥离强度测试装置（自制）。

1.2 试药 聚丙烯酸钠NP-700（批号：931570A，日本昭和电工株式会社）；EDTA-Na（2批号：20190111，汕头市达濠精细化学品有限公司）；甘油（批号：GY20190606，山东瑞生药用辅料有限公司）；羟丙基甲基纤维素（批号：20190701）、三乙醇胺（批号：20190701），汕头市达濠精细化学品有限公司；甘羟铝（批号：SG-0543，日本昭和电工株式会社）；高岭土（批号：20190720，上星化工有限公司）；卡波姆（批号：20180702，固安希星药业有限公司）；聚山梨酯-80（批号：T020190601，南京威尔药业有限公司）；浸膏、药油（按制剂处方固定制备）。

2 方法与结果

2.1 正交实验设计 本实验在预实验的基础上，以聚丙烯酸钠NP-700、高岭土、甘羟铝、羟丙基甲基纤维素为考察因素，以凝胶贴膏的初黏力、持黏力、剥离强度、综合感官为评价指标，每个因素设定三个水平，采用L（934）正交实验进行考察，因素水平见表1。

表1 正交实验因素水平表

2.2凝胶贴膏的制备[1]取处方量的陆英、走马胎、紫草、红花加水煎煮2次，每次1h，合并煎煮液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.15~1.25（60℃）的清膏，备用；取卡波姆加水溶胀过夜，加三乙醇胺调成凝胶状，备用；冰片、薄荷脑等混合使溶解，备用；取甘油加入处方量的各种辅料，加入中药浸膏、药油、聚山梨酯-80，搅拌均匀，加入酒石酸、卡波姆凝胶，搅拌成粘性适中的膏料；涂布机上匀速涂布，按规格剪切成9cm×12cm/贴；将涂布剪切好的凝胶贴膏放置48h，固化成型，即得。

2.3 评价指标[6]以成型凝胶贴膏的初黏力、持黏力、剥离强度、综合感官为评价指标，进行综合评分。根据各指标的影响水平不同，确定综合感官为40分，初黏力为20分，持黏力为20分，剥离强度为20分，总分为100分。

2.3.1 综合感官 根据膏体的涂展性、膏体外观的完整性、弹性、色泽均匀度、柔软性、残留性及皮肤的追随性进行综合评分。涂展性满分为10分，其余各项指标满分为5分，总分为40分，计算得分。以感官最佳凝胶膏剂为最大值40分，其余与之相比计算得分。2.3.2初黏力 参照2020年版中国药典中凝胶贴膏初黏力的测定方法。取供试品（连同包装材料）于18℃~25℃、相对湿度40%~70%条件下放置2h以上。取供试品，将黏性面向上用双面胶带固定在倾斜板上两条刻度线之间，其中供试品上端应位于倾斜板的水平下线位置，供试品应平整地贴合在板上。将一定重量规格的钢球，自斜面顶端自由滚下，测定膏面能黏住钢球时钢球所滚动的距离，记录读数。以测得距离的最小值（初黏力最大）为20分，其余与之相比计算得分。

2.3.3 持黏力 实验前，取供试品，除去供试品包装材料，将供试品互不重叠在室温放置30min以上。用擦拭材料取清洗剂擦洗实验板，洁净后的板面不得用手或其他物接触。将供试品纵向粘贴在实验板后，垂直放置，20min后沿供试品的长度方向悬挂一质量为200g的砝码（若2min后仍未脱落，则加大砝码至300g、400g，以此类推），记录供试品从实验板上滑移直至脱落的时间。观察时，当实验板上无膏体残留，以测得重量和时间的最大值（持黏力最大）为20分，其余与之相比计算得分。当实验板上有膏体残留，当残留面积超过50%时，无论重量和时间多少，该项目分数为零；当残留面积在50%以内，以无残留供试品测得的最小分数为基数分。每增加10%的残留面积，总分扣2分，重量和时间忽略不计，单项分数扣完为止。

2.3.4 剥离强度 采用180°剥离强度实验测定。实验前，取供试品，除去供试品包装材料，将供试品互不重叠在室温放置30min以上。用擦拭材料取清洗剂擦洗实验板，洁净后的板面不得用手或其他物接触。将供试品纵向粘贴在实验板后，垂直放置，20min后沿供试品的长度方向反向180°悬挂一质量为200g的砝码（若1min后仍未脱落，则加大砝码至300g、400g，以此类推），记录供试品从实验板上滑移直至脱落的时间。观察时，当实验板上无膏体残留，以测得重量和时间的最大值（持黏力最大）为20分，其余与之相比计算得分。当实验板上有膏体残留，当残留面积超过50%时，无论重量和时间多少，该项目分数为零；当残留面积在50%以内，以无残留供试品测得的最小分数为基数分。每增加10%的残留面积，总分扣1分，重量和时间忽略不计，单项分数扣完为止。

2.4 凝胶贴膏工艺评价指标测定数据 以成型凝胶贴膏的综合得分（包括综合感官、初黏力、持黏力、剥离强度）为评价指标，评定不同配比下凝胶贴膏的质量，根据各指标的影响水平不同，确定综合感官40分、初黏力20分、持黏力20分、剥离强度20分，总分为100分，实验结果和综合得分见表2。

表2 正交设计结果评分表

2.5结果与分析[1]总分评价法是先将每次实验的各项指标得分进行加和，得出各实验的综合得分，然后将其作为单指标进行统计分析，优选出最佳组合，见表3、表4。根据表3直观分析的极差值大小可知，各因素对总分的影响大小为：A>C>B>D，即混合型骨架>交联剂>赋形剂>增黏剂。由方差分析结果可知，各因素均无显著性影响。由此可见，总分评价法选择A3B2C1D2为筋骨疗伤贴膏的最优组合，即NP-700:高岭土:甘羟铝:羟丙基甲基纤维素=300:250:8:200（质量比）。

表3 总分评价法正交实验直观分析

表4 总分评价法方差分析表

2.6 验证实验 根据正交实验优选的筋骨疗伤贴膏基质配比制备3批样品，采用感官指标和理化指标对其进行质量评价给分，计算综合得分。结果制备的凝胶贴膏易涂布、完整性好、外观平整、剥离无残留、皮肤追随性好、黏附性好，综合得分为92分，实验结果见表5。

表5 验证实验结果

3 讨论

本实验采用混合型骨架材料，甘羟铝为交联剂。其中聚丙烯酸钠NP-700与甘羟铝发生离子化反应，形成三维网状结构的凝胶，交联型基质利用化学交联作用使基质形成水不溶性的交联凝胶结构，提高了膏体的内聚力，保证了膏体的赋形性和假塑性，性能优于非交联型基质，从而解决了筋骨疗伤贴膏中要求基质具有较高黏弹性的难题。甘羟铝的用量对贴膏剂的影响较大，用量不足时，两者交联不完全，成型性差易出现烂膏漏膏现象；用量过多时，两者交联过度，内聚力过大而导致黏性降低，影响涂布操作，造成药物浪费；本实验甘羟铝的用量并非显著性影响因素，原因主要是实验设计中最低的交联剂用量就可以达到必要的交联水平，再增加用量自然无显著性影响。

本实验以剥离强度、持黏力、初黏力为理化指标，结合膏体的综合感官，观察膏体的涂展性、外观的完整性、弹性、色泽均匀度、柔软性、残留性及皮肤的追随性等感官指标作为评价指标。综合感官指标的评分虽受评分者的主观意识影响较大，但能反映出理化指标不能体现出来的物理性状问题，因此由多人共同评价所获得的分数仍具有评价意义。结合中国药典和文献的评分方法，采用理化指标和感官指标相结合的多指标综合评价方式，更能客观地反映贴膏剂的质量[1]。

筋骨疗伤贴膏是中药经皮给药的凝胶贴膏，原工艺为药味粉碎后加入药油制成药膏，直接贴敷患处，容易污染衣物且使用不方便。本实验利用现代交联成型工艺将其制成新型、质量稳定、刺激性小、药物透皮吸收效率高且贴敷性能优良的凝胶贴膏，采用正交实验法优化其基质处方，提高了筋骨疗伤贴膏的稳定性与性能，为筋骨疗伤贴膏的制剂注册提供必要的实验资料，也为中药凝胶贴膏的产业化生产提供共性技术平台，将产生良好的社会和经济效益。