先天性喉软骨软化症诊治研究进展*

韦义军 综述，陈亿仙 审校

(柳州市妇幼保健院新生儿科，广西 柳州 545001)

先天性喉软骨软化症又称为先天性喉软骨发育不良，是由先天性喉部发育异常引起的吸气时声门上气道内陷的气道畸形，是引起新生儿和婴幼儿喉喘鸣的最常见原因[1]，占65%～75%[2]。特点为声门上结构，包括声门后黏膜、杓会厌皱襞或会厌，在吸气时内陷引起气道梗阻，气流通过狭窄区域振动产生湍流和发出高调的声音[3]。喉软骨软化是婴幼儿喉部畸形中最常见类型，在儿童中的发病率为1/2 600～1/2 200[4]。既往研究表明，喉软骨软化主要为男性发病，目前研究发现，喉软骨软化在女性中也同样常见，喉软骨软化发病率与低出生体重和种族有关，黑人较白人发病率高[5]。结合喉喘鸣症状和喉镜检查可确诊先天性喉软骨软化症，其他辅助检查，如维生素D检测、骨密度(BMD)和纤维支气管镜检查等有助于鉴别诊断、评估病情和指导治疗。轻中度先天性喉软骨软化症患儿经内科保守治疗可痊愈，中重度喉软骨软化或有严重合并疾病患儿需外科干预治疗。现将先天性喉软骨软化症的发病机制、临床表现、诊治研究进展综述如下。

1 病因和发病机制

关于先天性喉软骨软化的病因及发病机制尚未明确，目前，有学者认为，喉软骨软化的病因包括喉软骨硬度不足、胃食管反流(GER)引起的过度喉部炎症及喉神经肌肉控制缺陷[6]。国内学者认为，新生儿喉软骨软化还与母孕期营养不良导致的胎儿时期钙或其他电解质不足或失衡有关[7]。目前，国内外学者针对发病机制提出了3个学说，即解剖学说、软骨学说和神经肌肉学说。解剖学说认为，解剖结构差异，如“Ω”形会厌引起声门上组织塌陷；软骨学说认为，软骨发育异常导致声门上组织脱垂入喉腔引起梗阻；神经肌肉学说认为，喘鸣继发于感觉功能障碍引起的神经肌肉失调[8-9]。

2 临床表现

2.1症状和合并疾病 先天性喉软骨软化症的特征性表现为出生时或出生后不久出现吸气性喘鸣，平均起病日龄为2周内，在仰卧位、头颈屈曲、进食和哭闹后喘鸣加重，严重者可出现呼吸暂停、发绀，甚至危及生命安全[1，10]。约50%此类患儿存在喂养困难，表现为吃奶缓慢、进食中咳嗽，甚至误吸、呕吐和生长及发育缓慢等[1]。CARR等[3]对喉软骨软化新生儿和婴儿(<1岁)进行对比分析发现，婴儿更易出现喂养困难问题(33.82%)，22.71%的婴儿存在生长及发育不良。目前，有研究表明，GER和喉软骨软化具有显著相关性，一项系统性分析结果显示，59%的喉软骨软化新生儿合并GER，且重度喉软骨软化较轻度喉软骨软化患儿发生GER的概率显著升高[11]。反流会刺激上气道发炎和黏膜水肿，进而加重气道梗阻，气道梗阻又可加重反流，从而形成恶性循环。VAN DER HEIJDEN等[12]研究表明，2/3的喉软骨软化患儿有合并疾病，包括气道畸形(如气管软化)、心脏异常、神经损伤和综合征疾病。SIMONS等[13]对324例喉软骨软化症患儿进行分析发现，69.8%的患儿诊断为GER，50.3%的患儿出现吞咽困难或进食困难，75.7%的患儿至少有1次吞咽功能评估异常，其他合并疾病包括唐氏综合征(3.1%)、神经损伤(6.5%)和先天性心脏病(0.9%)。王卫[7]报道，33例喉软骨软化新生儿中出现抽搐4例，经吸氧、镇静和解除呼吸道梗阻等治疗后未再出现抽搐，考虑抽搐与气道梗阻引起大脑长期缺氧有关。

2.2分型和分度 根据喉镜下表现采用OLNEY等[14]提出的分型方式，喉软骨软化可分为3型：(1)Ⅰ型为杓状软骨黏膜脱垂；(2)Ⅱ型为杓状会厌皱襞缩短；(3)Ⅲ型为会厌后移位。根据临床症状可分为轻、中、重度[10]。轻度喉软骨软化患儿主要表现为极少伴喂养问题的喉喘鸣，安静下氧饱和度维持在98%～100%；中度喉软骨软化患儿多伴有喂养困难，安静下氧饱和度低于轻度患儿，但仍维持在正常范围；重度喉软骨软化患儿除有喂养困难和喉喘鸣外，常伴有明显的气道梗阻症状，如呼吸暂停和安静下氧饱和度维持在86%左右。轻度喉软骨软化可自愈，中度喉软骨软化症状常可通过抑酸治疗来改善，重度喉软骨软化需给予外科手术干预。

3 诊 断

3.1内窥镜 先天性喉软骨软化症的诊断需结合临床症状、体征和辅助检查，直接喉镜或鼻纤维喉镜是诊断喉软骨软化的“金标准”，可确诊90%的喉软骨软化，喉镜检查可显示喉软骨软化症的特征性改变，包括多余的杓状软骨黏膜脱垂、短杓状会厌皱襞、“Ω”形会厌和会厌后移位[9]。由于部分喉软骨软化患儿特别是早产儿较足月儿更易合并其他气道畸形，如气管软化、支气管软化和声门下狭窄等[2]，纤维支气管镜检查有助于喉软骨软化症的诊断和鉴别诊断。

3.2维生素D 众所周知，维生素D与机体代谢有关，维生素D缺乏与多种疾病有关，关于维生素D对骨骼肌肉系统影响的研究较多见，然而，这些研究大多数与肢体疾病有关，维生素D与咽喉气管系统关系的研究相对有限。BOZKURT等[15]进行的一项病例对照研究中69.4%的喉软骨软化患儿血清25羟基维生素D[25(OH)D]<30 ng/mL，与健康儿童比较，喉软骨软化患儿(<1岁)25(OH)D水平显著降低，磷和碱性磷酸酶水平显著升高，但血钙比较，差异无统计学意义(P>0.05)。HASSAN等[16]发现，先天性喉软骨软化患儿血清25(OH)D水平显著降低，白细胞介素-6水平显著升高，喉软骨软化患儿母亲较健康儿童母亲25(OH)D水平也显著降低。表明维生素D缺乏可能是先天性喉软骨软化的病因之一[15]，25(OH)D缺乏可能导致免疫反应失调，使促炎性细胞因子白细胞介素-6水平升高，喉软骨软化症可能是一种炎性疾病，这一发现可能为早期预防、诊治打开大门[16]。

3.3影像学检查 对重症患儿有必要进行气道三维CT检查。下气道三维CT检查可显示下气道形态结构，有助于排除下气道病变[17]。上气道三维CT检查能评估患儿喉腔的结构特征，但无法判断声门上组织在气流通过时的实际情况，而三维有限元的方法可从结构和功能2个方面对喉软骨软化症的诊断和严重程度进行评估。徐宏鸣等[18]建立了基于CT图像构建的婴幼儿喉软骨软化症的三维有限元模型，为评估喉软骨软化程度、模拟手术效果和制定个体化手术方案奠定了基础。气道透视由于灵敏度较差，在喉软骨软化症诊断中的作用有限[1]。

3.4BMD 其是反应骨内矿物质沉积水平的重要检测指标。目前，常用的评价新生儿BMD 的方法有以下几种[19]：(1)生物化学标记物检测；(2)激素水平分析；(3)影像学检查；(4)定量超声检查。影像学方法中的双能X线吸收法是测量成人和青少年BMD的“金标准”，但因其设备庞大、具有辐射等特点不适用于新生儿。因定量超声检查具有无创、无辐射、准确度高、操作简便、检查结果快捷等特点，使其在临床中得到广泛应用。有研究发现，喉软骨软化新生儿存在BMD降低，BMD与母亲孕期补钙量呈正向相关[20]，孕期规范补钙可显著提高42 d婴儿的BMD[21]。故可认为喉软骨软化患儿可能存在BMD降低。但目前国内关于婴幼儿BMD的研究大多数集中于与维生素D水平[22]、佝偻病早期诊断[23]、生长及发育监测[24]的相关性研究，关于BMD对诊断喉软骨软化的临床意义的研究极少见。

3.5其他 喉超声(LUS)已被证明能很好地评估喉结构和动态运动，吸气时LUS存在杓状软骨内收可诊断为喉软骨软化症。一项前瞻性研究对不明原因的先天性喘鸣婴儿进行了LUS和纤维喉镜检查，结果显示，所有婴儿对LUS耐受性均良好，LUS检查诊断喉软骨软化症的灵敏度为78.5%，特异度为90.0%[25]。结合其无创、无辐射、简便等特点，LUS可用于先天性喉喘鸣疾病的筛查[26]。喉软骨软化患儿常伴有GER，24 h pH测定、多导睡眠监测和吞咽功能评估等有助于评估病情[26]。此外，考虑部分严重喉软骨软化患儿存在神经系统合并疾病，需结合头颅磁共振成像和脑电图检查进一步鉴别诊断、评估病情及预后。

4 治 疗

4.1保守治疗 不伴有喂养问题的单纯喉软骨软化患儿经补充维生素D和钙剂等常规治疗预后良好[17]，部分伴有GER患儿需给予抑酸治疗，包括组胺受体拮抗剂(如雷尼替丁)和质子泵抑制剂[1]。其余治疗主要为对症支持治疗，如营养支持、体位管理、维持氧合、抗感染等。

4.2手术治疗 大多数喉软骨软化患儿通过保守治疗症状逐渐缓解，呈相对良性病程，18个月左右喘鸣症状消失，但近10%的患儿出现严重症状需给予手术治疗[10]。手术患儿年龄为出生后3.8～5.5个月[1]。手术指征包括喂养困难、发育不良、梗阻性呼吸困难、氧饱和度下降和无法用其他原因解释危及生命的事件发生[9]。张炳煌等[27]研究表明，对于重度喉软骨软化症患儿建议积极给予手术治疗，声门上成形术可明显改善重度喉软骨软化症患儿呼吸困难、进食困难及体重增长等；对于中度喉软骨软化症患儿大部分可保守治疗，若出现病情变化可考虑给予手术治疗。手术方法除常规气管切开术外，还有声门上成形术、会厌成形术、杓会厌壁切开术等，经口声门上成形术是最常见的术式[28]。声门上成形术是切除声门上塌陷组织的统称，通过重建声门上解剖结构，开放喉入口，进而缓解吸气性声门上软组织塌陷和气道梗阻症状[26]。 经过近40年发展，目前可在患儿出生后1个月内完善此手术[29]。此手术安全、有效，成功率可达95%[5]。手术失败的最常见原因为严重反流症状，此外，患有多种合并疾病患儿，如相关的综合征和(或)神经系统疾病，更可能失败，可能需进一步的干预，包括修正手术或气管造口术[15，30]。PU等[6]对17例先天性喉软骨软化患儿行声门上成形术，结果显示，成功率为82.4%，大多数患者在术后第5天成功拔管，无围手术期死亡和长期并发症的发生，术后主要并发症为肺部感染，3例失败患儿中出现神经系统疾病并需行气管造口术2例，因术后粘连复发1例，随后进行了修正性声门上成形术。会厌固定术可改善会厌后移位患儿的症状，如内窥镜手术不成功，气管造口术是难治性疾病有效的替代治疗[31]。

综上所述，先天性喉软骨软化症是引起婴幼儿喉喘鸣最常见的疾病，起病时间较早，病情严重程度不一，喉喘鸣为主要的临床表现，多合并其他疾病。喉镜是疾病诊断的“金标准”，必要时需结合多种检查进行病情和术前评估。大多数轻度喉软骨软化患儿可自愈，注意合并疾病的管理，少部分中度和重度喉软骨软化患儿需给予手术治疗。但关于先天性喉软骨软化症的病因、发病机制及有合并疾病的重度喉软骨软化患儿的个体化手术方案的制定尚需进一步研究。