左西孟旦治疗心力衰竭的研究进展

周芷亦 虞意华

心力衰竭是心血管疾病发展的最后阶段，也是导致心血管疾病患者死亡的首因。在我国≥35岁的人群中，心力衰竭的患病率约为1.3%，总患病人数约为1,370万，使得疾病负担沉重。左西孟旦自2,000年首次批准其用于慢性心力衰竭急性发作的正性肌力药以维持血流动力学的稳定以来［1］，其临床应用适应证逐渐扩大，包括心源性休克、应激性心肌病、肺动脉高压等，但在部分领域该药物应用的合理性和规范性仍有争议。本文将对左西孟旦的药理作用、药代动力学、应用现状、应用前景作一综述，为临床合理用药提供依据。

1 左西孟旦的药代动力学和药效学特性

1.1 药代动力学 静脉给药后左西孟旦清除迅速，在健康受试者和中、重度心力衰竭患者中均表现出线性动力学，母体药物T1/2都约1 h［2］。中度肾功能衰竭和肝损害也不会影响其药代动力学［3］。左西孟旦分布容积小，约97%～98%的左西孟旦与血浆白蛋白结合，只有小部分在血浆中游离。在左西孟旦的代谢过程中，小部分药物在大肠内通过还原-乙酰化途径转化为代谢物OR-1855，在肝脏中转化为活性代谢物OR-1896［2］。代谢物OR-1855和OR-1896的游离血浆浓度比左西孟旦高得多。OR-1896具有与左西孟旦相当的药理作用，其T1/2延长至80 h，提供了持久的血流动力学效应［4］。

1.2 药效学特性 从药效学的角度来看，左西孟旦具有三重药理作用机制：①正性肌力作用：通过增加药物与心肌肌钙蛋白C间的钙敏感性，在不增加细胞内钙浓度的情况下获得更大的心肌收缩力，不增加心肌耗氧量［5］；②扩张周围血管：激活血管平滑肌细胞K+-ATP通道的开放，导致冠状动脉、外周血管扩张，改善冠脉灌注，减少后负荷；③减少自由基生成：开放包括心脏在内的几个器官的线粒体K+-ATP通道，减少细胞内自由基生成，产生缺血再灌注损伤保护作用［6］。其他药理作用还包括激活一氧化氮合酶，抑制氧化应激和细胞凋亡，调节细胞自噬。对肾脏循环有直接作用，诱导肾血管舒张，增加肾血流量。在较高剂量下，该药物还起到磷酸二酯酶III抑制剂的作用［7］。左西孟旦最常见的不良反应是低血压、头痛和房性心律失常。左西孟旦具有血管扩张作用，其引起的低血压风险需要在临床应用中高度重视。

2 左西孟旦的应用现状

2.1 在急性心力衰竭中的应用 大量随机对照试验表明左西孟旦是治疗急性失代偿性心力衰竭（acute decompensated heart failure，ADHF）有效的正性肌力药物。真实世界研究同样表明左西孟旦的疗效，ALARM-HF急性心衰全球登记注册调查［8］显示，与传统正性肌力药比较，左西孟旦显著降低心衰患者住院死亡率，尤其是对急性冠脉综合征导致的急性心力衰竭（acute heart failure，AHF）因其兼具扩张冠脉的作用因而获益更大［9］。目前有20多项临床试验正在进行中，以确定左西孟旦在AHF的其他可能的治疗益处。越来越多的心血管患者应用β-受体阻滞剂作为冠心病和慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）标准治疗的基础用药，左西孟旦系非肾上腺素能作用的强心机制使它在已经接受β-受体阻滞剂的患者中保留了独特的药理作用和临床效果。2016年欧洲专家共识提出在AHF中应用左西孟旦可以改善心功能、血流动力学和终末器官功能，再住院率降低，建议对于所有使用了β-受体阻滞剂和/或利尿剂后尿量不足的急性冠脉综合征合并AHF的患者，左西孟旦应优先于肾上腺素能肌松药作为一线治疗［10］。

2.2 在慢性心力衰竭中的应用 研究表明在等待移植等慢性进展性心力衰竭患者中间歇输注左西孟旦可以降低CHF患者住院率和B型钠尿肽（brain natriuretic peptide，BNP），对症状和生活质量的改善也有一定益处。LION-HEART研究共纳入了69例晚期CHF患者，结果表明间歇输注左西孟旦可以降低NT-proBNP（P=0.003）和心力衰竭住院率（P=0.001）［11］。在一项对主动脉瓣狭窄患者行置换术后输注左西孟旦的小型随机对照试验表明左西孟旦可以缩短等容舒张时间和改善左室充盈［12］，然而该项研究局限性较大，需要更多高级别循证医学证据支持。

2.3 在脓毒性心肌病中的应用 脓毒症并发的脓毒性心肌病是一种可逆的左心室收缩功能障碍，脓毒性心肌病的发生预示着预后不佳。MENG等［13］研究旨在观察左西孟旦对脓毒性心肌病患者心肌损伤生物标志物和血流动力学的影响，结果表明左西孟旦组心脏指数、左室射血分数和左心室每搏做功指数更高，肌钙蛋白I、BNP更低（P＜0.05）。左西孟旦改善脓毒症患者心血管功能、缩短住院天数已在多项临床试验中得出结论［14］。与之相反，GORDON等［15］纳入了516例脓毒症患者，以研究左西孟旦是否降低了脓毒症患者器官功能障碍的严重程度，结果表明左西孟旦组患者机械通气拔管的成功率较低（P=0.03），患室上性心动过速的风险较高（P=0.04），未降低28 d死亡率。BHATTACHARJEE等［16］一项Meta分析表明，在脓毒症患者中使用左西孟旦与多巴酚丁胺相比，没有减少ICU住院时间和降低死亡率。因此，鉴于安全性、成本和药物获益有限的考量，《2021年脓毒症和感染性休克管理国际指南》不推荐脓毒症和感染性休克患者使用左西孟旦［17］。

2.4 在心源性休克中的应用 目前缺乏心源性休克（cardiac shock，CS）左西孟旦相关的高质量随机对照试验，临床意义存在不确定性。从小型低质量随机对照试验可以看出，左西孟旦通常耐受性良好，改善心功能的多项指标并降低全身血管阻力，但通常导致低血压、血管加压药的需求增加。2017年欧洲心脏病协会关于ST段抬高型急性心肌梗死患者管理指南指出对于心力衰竭和血压正常（收缩压＞90 mmHg），但心输出量严重减少导致重要器官灌注对标准治疗无效的患者，可以考虑使用多巴酚丁胺或左西孟旦治疗［18］。左西孟旦在CS中的应用面临潜在的困难，首先，左西孟旦是一种有效的血管扩张药，在血管麻痹或血管加压药依赖患者中可能导致低血压。另一个是药理延迟作用，在没有负荷剂量输注的情况下要延迟2～5 h才能增加每搏输出量。此外，由于左西孟旦较长的半衰期，给药后迅速逆转血管扩张可能需要大量血管加压药的应用［19］。2021年美国心脏协会关于急性心肌梗死合并心源性休克的科学声明指出目前有数项临床研究正在评估左西孟旦等药物在不同CS类型中的作用［20］。由于可能使低血压导致心肌缺血的风险增加，左西孟旦对急性心肌梗死合并CS的治疗益处有限。2021年欧洲心脏病学会关于慢性和急性心力衰竭的指南建议低心输出量或血流动力学不稳定的患者需左西孟旦与去甲肾上腺素联合使用以规避低血压风险［21］。

3 左西孟旦的应用前景

3.1 在急性心力衰竭及其相关疾病中的应用 AHF相关的死亡率非常高。在欧洲心脏病学会心力衰竭长期登记中，AHF的死亡率几乎是CHF的4倍［22］。由于左西孟旦的多脏器保护作用和改善血流动力学效应，已成为AHF治疗中必要的部分。在临床试验和真实世界研究中，定期输注左西孟旦对AHF患者是安全有效的，可以减少住院次数，提高生活质量［23-24］。考虑到不同种群存在基因差异，目前国内有十余项临床试验拟进一步评估中国AHF患者应用左西孟旦的疗效。

应激性心肌病是一种以可逆性左心室收缩功能不全为特征的AHF。传统的肾上腺素受体激动剂如多巴酚丁胺等会导致左室流出道梗阻，左心室泵血能力进一步下降。SANTORO等［25］表明左西孟旦可能是治疗应激性心肌病的选择之一，但仅限于收缩功能受损、无左心室肥厚和收缩压为≥90 mmHg的患者。YAMAN等［26］为了探究左西孟旦治疗应激性心肌病的疗效，纳入了42例应激性心肌病且左室射血分数≤35%的患者，与安慰剂组相比，左西孟旦组左室射血分数增加到50%所需的时间（P=0.001）、肌钙蛋白回落至正常水平的时间（P=0.001）和住院时间（P＜0.001）均明显缩短，是唯一推荐可应用的正性肌力药。尽管YAMAN等的研究中没有报道，但输注左西孟旦可能会增加快速性心律失常和低血压的发生率［27］，需在临床应用中引起重视。目前国内外关于左西孟旦治疗应激性心肌病的报道甚少，仅有一项pooled分析表明可能会减少患者的住院时间［28］，相关的临床试验和真实世界研究较少，有待进一步探究。

3.2 在肺动脉高压中的应用 左西孟旦降低PAH患者肺动脉压和肺血管阻力指数已在临床研究中得到证实［29］。HANSEN等［30］观察到左西孟旦可以预防和逆转右心室衰竭和减轻肺血管重构。射血分数保留的心力衰竭相关的肺动脉高压（pulmonary hypertension associated with heart failure with preserved ejection fraction，PH-HFpEF）属于第2大类PAH，在美国的患病人数超过150万，暂无批准治疗PH-HFpEF的方法。一项II期试验（HELP，NCT03541603）评估了反复输注左西孟旦在PH-HFpEF患者中的疗效。与安慰剂相比，左西孟旦显著降低了肺毛细血管楔压，改善了6 min步行距离（P=0.0329）。左西孟旦耐受性良好，两组不良事件的发生率无统计学意义［31］。该研究表明左西孟旦在PH-HFpEF患者休息和运动时均产生显著的急性血流动力学改变并提高运动耐量。左西孟旦在PH-HFpEF领域应用亦有着广阔的前景。

左西孟旦对伴或不伴PAH的右心肌炎患者的影响尚不清楚。该领域缺乏结论性的随机试验。大多数证据与改善第2大类PAH和随后的右心室衰竭有关。在这种情况下，观察到的益处可能是由于左西孟旦对右心室收缩力和肺血管扩张的影响，或者由于左心室功能的改善和随之而来的肺淤血减少［31-33］。关于其他类型PAH中应用左西孟旦的数据较少。QIU等［34］一项Meta分析表明，输注左西孟旦24 h对于治疗右心衰是安全有效的，观察到三尖瓣环平面收缩偏移（P=0.002）和右心室射血分数（P=0.003）增加，收缩期肺动脉压力（P=0.0001）和肺血管阻力（P=0.003）降低。

3.3 在心力衰竭合并肾功能不全中的应用 美国急性失代偿性心力衰竭国家注册研究通过观察10万例ADHF患者发现，约30%的ADHF患者伴有肾功能不全。AHF患者中心静脉压升高引起肾脏淤血，左西孟旦能够降低中心静脉压，减轻肾静脉压力的增加可能也是肾脏保护作用的重要机制之一［33］。FEDELE等［32］研究表明左西孟旦对ADHF有即刻的肾脏保护作用，在增加心脏指数之前通过选择性扩张肾动静脉已改善肾脏血流。LANNEMYR等［35］研究得出左西孟旦提高肾小球滤过率的程度比多巴酚丁胺更大，可能是心肾综合征患者的首选正性肌力药物。

3.4 在老年心力衰竭中的应用 老年患者存在多种心血管疾病危险因素、心血管储备功能下降、多病共存及多重用药导致老年患者心力衰竭治疗难度大。老年人骨骼肌的萎缩，包括骨骼肌纤维的分布改变和毛细血管-肌纤维比值的下降，导致峰值耗氧量下降，更易发生心衰［36］。朱玉果等［37］研究表明，在老年AHF患者中与单独使用多巴酚丁胺相比，多巴酚丁胺联合左西孟旦可以更有效降低NT-proBNP（P＜0.001）和C反应蛋白（P＜0.001），增加左心室射血分数（P＜0.001）。提示在老年心力衰竭患者中应用左西孟旦可以有效改善患者心功能及炎症状态。随着我国人口老龄化的加剧，左西孟旦在老年心力衰竭中的应用将被越来越多的研究报道。

4 总结与展望

我国心力衰竭患者出院后前3个月病死率和再入院率分别达到15%和30%［38］，无论是急性起病还是慢性心衰的进行性恶化，左西孟旦通过独特的药理机制作为治疗严重失代偿性心衰的一种有效的治疗选择。左西孟旦一般耐受性良好，可以改善心功能的多项指标且具有肾脏保护作用，降低全身血管阻力，但通常有导致低血压的风险，从而增加血管加压药的需求。左西孟旦在心源性休克、脓毒性心肌病及老年心力衰竭等领域，仍需要有更多随机对照试验或者真实世界研究的证据支持。