脊髓损伤后认知障碍相关危险因素及发病机制的研究进展

贾泽煊，宋丹

(西藏民族大学医学院，西藏高原相关疾病分子遗传机制与干预研究省级重点实验室，陕西 咸阳 712082)

脊髓损伤(spinal cord injury，SCI)的救治与康复是涉及国计民生的重大公共健康问题之一。我国2016年SCI年龄标化发病率为234/10万，较1990年增加30.6%，总数达3 739 610例，居世界首位[1]。随着医学技术的进步，SCI患者运动功能的恢复出现了突破性的进展，使得多数患者残疾减少和预期寿命延长[2]。然而，SCI康复并非简单等同于运动功能恢复，其中非运动障碍，尤其是认知障碍，也是困扰患者回归社会的羁绊。据统计，高达64%的SCI患者出现程度不等的认知障碍，其发生风险是正常人群的13倍[3]。SCI后认知障碍从康复、职业、社交、精神心理等多个维度严重影响了患者的生活质量，给国家医保体系及社会经济带来了极大的负担[4]。因此，积极探索其病理生理机制和危险因素，有利于SCI患者的全面康复。

1 SCI后认知障碍的危险因素

1.1 年龄年龄不仅是SCI的运动恢复的独立危险因素，而且也对认知障碍的类型和程度有一定影响[5]。研究发现，45岁以上创伤性SCI患者出现阿尔茨海默病和相关痴呆的风险明显增高[6]。但Huang等[7]对于18岁以上SCI患者的研究发现，患者出现阿尔茨海默病的风险并未增加，但发生其他类型痴呆的风险显著增高。造成两者之间差异的原因可能是各研究入组年龄不同，后者入组年龄小于前者。

1.2 病程病程对SCI后认知功能恢复有一定的影响。通过评价亚急性和慢性SCI患者的认知功能发现，慢性组认知功能受损更为严重，受损的领域更广[8-9]。而Krebs等[10]认为随着康复时间的推移，患者注意力、信息加工速度、阅读流畅性和视觉空间表现可能存在不同程度的恢复。可以看出SCI后认知康复是一个需要长期监测和干预的过程。

1.3 严重程度SCI严重程度对认知障碍的影响看法不一。对比四肢瘫痪、截瘫患者和健康对照组各认知领域的改变发现，不同程度的SCI造成受损的认知领域是不同的。截瘫患者体现在学习和记忆领域，四肢瘫痪患者则处理任务速度上，两组均有语言流畅性的降低[11]。这与Sachdeva等[12]的荟萃分析结果一致。Sedda等[13]解释这一现象为，SCI后截瘫患者被迫以非正常体位(如轮椅)探索空间时，其空间关系发生变化，对空间界限感知力和速度下降，导致日常任务执行能力下降。

但是，也有研究发现，四肢瘫痪患者有显著的认知障碍，而截瘫患者则并没有认知障碍[14]。这种异质性可能与目前SCI严重程度以运动症状为主，然而无论是影像学还是临床症状评定其神经缺损程度仍不精准[15]。

1.4 血管功能失调SCI可以导致自主神经障碍，引起血压、血管收缩/舒张紊乱，出现急、慢性血管功能失调，进而促进血管性认知障碍的发生发展。Nightingale等[16]发现SCI患者的记忆和执行功能明显下降，其与SCI后导致的直立性低血压及血压不稳定的程度相关。Wecht等[14]证实SCI改变了收缩压和舒张期脑血流速，对信息处理速度、注意力保持和视觉工作记忆有显著影响。而且有氧运动训练能改善SCI患者神经血管功能失调，从而改善认知障碍[17]。因此，SCI后应监测并及时改善血压、血流和血管功能。

1.5 精神心理因素SCI会不同程度加重患者的精神心理疾病。SCI患者发生几乎所有类型心理疾病的概率都会显著升高，包括焦虑症、抑郁症、酒精依赖、药物依赖、心因性疼痛、失眠等疾病[18-19]。研究发现，831例SCI患者中有16.2%符合重度抑郁症的诊断标准，表明SCI患者的抑郁症发病率高、症状重，易诱发认知障碍[20]。Carlozzi等[21]发现SCI后焦虑与工作记忆下降有关，疲劳与延迟记忆较差有关，焦虑及疲劳均与自我认知降低有关；疼痛则与较低的注意力相关。廖晨霞等[22]发现抑郁程度、疲劳程度、睡眠质量较差与认知呈负相关，与自我效能水平和社会支持程度与认知呈正相关。认知障碍也会引起心理问题，Pasipanodya等[23]发现，较重认知损伤的患者有较低的生活满意度和较重的抑郁症状。SCI后认知障碍对生活质量评分的影响主要集中在身体功能和症状上，而患者对生活质量、幸福感和身体健康评分未受到较大影响，这可能是由于患者的自我调节[12,24]，或者是评分不适用于SCI后评价所致的“天花板效应”[13]。但是，在控制情绪评分影响和排除颅脑损伤的条件下，慢性SCI患者认知仍显著低于对照组，说明SCI后造成认知障碍有更多复杂的影响因素。

1.6 睡眠呼吸暂停综合征呼吸功能也会影响SCI患者认知受损。阻塞性睡眠呼吸暂停(obstructive sleep apnea，OSA)是四肢瘫痪患者中最常见的睡眠呼吸障碍形式，其可能通过需氧饱和度降低导致患者认知受损[25]。

1.7 SCI治疗措施SCI治疗措施分为非康复治疗、康复治疗两大类。在非康复治疗中，抗毒蕈碱药物和加巴喷丁均会影响认知功能，经皮胫神经刺激(调节膀胱功能)以及改善炎症的饮食调整未对认知产生影响，而住院康复干预对认知起到了康复作用，虽然影响很小[26]。巴氯芬，一种γ-氨基丁酸受体激动剂，鞘内给药主要用于慢性SCI患者肌张力障碍治疗，长期鞘内应用巴氯芬能显著改善患者短期听说记忆和逻辑记忆[27]。在运动康复治疗中，Maresca等[28]报道1例接受虚拟现实训练康复的不完全性颈髓损伤的患者，通过患者对空间和时间关系的适应，不仅提高了运动和平衡能力，同时也改善了注意力、记忆力和执行功能以及抑郁状态。

2 发病机制

2.1 颅脑损伤创伤性脑损伤被证实是SCI患者认知受损的主要原因之一。20世纪80年代，研究人员就注意到部分SCI患者可以发生认知障碍。但碍于当时辅助检查和研究条件的限制，将认知障碍主要归因于伴发的颅脑损伤，后来影像学证实外伤性SCI通常伴发颅脑损伤[13]。因此，在SCI患者的治疗和康复过程中应重视对颅脑损伤的判别。然而在排除创伤性颅脑损伤影响后，仍有一部分SCI患者会发生认知障碍[29]。这提示除颅脑损伤之外，其他因素也影响着SCI后患者的认知。因此，在研究SCI后认知的影响因素时，排除颅脑脑损伤的干扰显得十分必要。

2.2 逆行性脑改变，脑组织神经变性增加、再生减少SCI后发生的逆行性脑改变会造成认知受损。Ziegler等[30]通过跟踪患者MRI影像学变化和临床症状发现，SCI患者在2 a后脊髓萎缩减缓，症状基本稳定；但大脑的灰质、白质仍在继续萎缩，且丘脑萎缩的同时伴有明显的铁沉积；同时发现脊髓和大脑皮层的髓鞘含量也逐渐减少。汪晶[31]发现SCI后多处灰质发生萎缩，其中右侧额下回三角部与注意功能有关，与认知及执行功能相关皮质的神经活动性降低。Wang等[32]发现SCI会引起皮层多发灰质萎缩，且萎缩与心理和认知障碍相关。其中，神经炎症反应、远隔部位细胞凋亡、细胞因子和神经递质等机制参与了这一病理生理过程。

2.2.1神经炎症反应 SCI会引发中枢神经系统的炎症反应，继而引起认知的改变。病理上，SCI后30 min损伤脊髓节段局部即可出现急性组织坏死(原发性损伤)，伴局部血脊髓屏障的破坏，并可产生急性继发性损伤，加重局部及周围组织炎症及细胞死亡[15]。同时，Jure等[33]通过大鼠胸椎脊髓钳夹模型发现不同程度SCI引起的脑部灰质改变也不同：轻度损伤未引起灰质变化，中度SCI减少海马区神经发生；海马部分区域发生小胶质细胞激活和星形胶质细胞增多，重度SCI则会导致齿状回小胶质细胞激活和星形胶质细胞增多。Schneider等[34]通过皮下注射同种异体脊髓组织，使大鼠血清中产生针对神经元和少突胶质细胞的自身抗体，导致脑和脊髓中促炎细胞因子表达增多，诱导中枢神经系统发生变性和退行性病变，引起记忆障碍。这表明中枢神经系统自身免疫炎症反应可能是SCI引起认知障碍的机制之一。

通过对SCI后神经炎症反应进行干预，可以有效改善认知。Li等[35]预先用集落刺激因子1受体拮抗剂PLX5622耗竭小胶质细胞后对小鼠行脊髓打击，发现抑制小胶质细胞可显著降低SCI后脊髓和大脑的神经急慢性炎症反应，改善认知、抑郁样行为和运动功能。Jure等[36]证实腺病毒转染胰岛素样生长因子1能够通过调节小胶质细胞的分化，改善神经炎症，逆转SCI后的海马改变和认知障碍。这些结果证明了SCI后神经炎症反应是逆行性脑损伤和功能减退的重要机制，也表明通过干预炎症反应可改善SCI后脑部神经损伤、提高神经功能。

SCI的继发炎症也可引发其他脑功能障碍，其各项功能更会影响到认知的总体评价结果。Feng等[37]发现大鼠SCI后导致运动皮层小胶质细胞激活并分泌大量的一氧化氮，其调节细胞内铁稳态相关蛋白，会诱导运动神经元铁沉积，触发运动神经元程序性死亡。众所周知，SCI模型动物认知评价中，运动功能的影响占据较大的权重。Lin等[38]通过小鼠脊髓半切模型发现，损伤8 h嗅球中星形胶质细胞标志物胶质原纤维酸性蛋白、神经干细胞标志物和促炎介质表达上调；嗅觉受体、神经营养因子表达下降，表明SCI早期诱发了嗅球炎症反应和神经损伤，可能影响嗅觉。而啮齿动物的嗅觉在其认知事物的过程中起着重要的作用，直接影响了模型动物的认知评价结果[17]。

2.2.2远隔部位细胞凋亡 远隔部位神经元凋亡可能引起SCI后认知障碍，加上神经炎症反应扩大了脑神经受损的范围与程度。罗泽汝心[39]发现大鼠SCI后4周大脑内质网应激通路相关蛋白表达上调，前脑皮质和海马各区域神经元数量减少、形态异常；损伤后8周大鼠出现学习、记忆能力受损并伴有焦虑、抑郁情绪。Soltani等[40]证明急性SCI后大鼠的海马区神经发生、干细胞和节律相关受体(NMDA，GABA，Muscarinic1)的表达明显减少，同时CA1、CA3及齿状回区细胞凋亡明显增多，并改变了海马节律的功率和最大频率，海马区的细胞凋亡、受体减少及节律改变对认知可产生一定的影响。

2.2.3细胞因子和神经递质 SCI后可以激活促炎因子，引起认知障碍。趋化因子配体21(cysteine-cysteine chemokine ligand 21，CCL21)是在淋巴结和淋巴管内皮细胞中表达的一种趋化因子，促进炎症细胞归巢作用。Wu等[41]发现脊髓冲击损伤导致小鼠脑组织中CCL21水平增高，激活了M1型小胶质细胞，引发慢性神经炎症；同时皮层和海马神经元和齿状回神经发生减少，神经元内质网应激增加；最终出现认知障碍及抑郁样行为。进一步研究推测其机制可能是，脊髓神经元受损后，轴突运输含CCL21囊泡到达远端释放，触发小胶质细胞激活、促炎因子释放，引起远端炎症和神经损伤[42]。临床上，急性SCI患者入院24 h内血清CCL21水平升高，其水平与SCI后3月认知评分呈负相关[43]。此外，脂联素是脂肪细胞分泌的一种内源性生物活性多肽或蛋白质，具有抗糖尿病、动脉粥样硬化和炎症的作用。SCI患者血清脂联素水平显著降低，与3个月时认知评分呈正相关[44]。

同时，SCI也可以影响神经递质和神经肽的释放，对认知、记忆产生一定的影响。Kheyrkhah等[45]发现大鼠脊髓冲击伤2周时，前额叶皮层多巴胺水平显著增加，其受体表达相对降低，从而造成前额叶皮质多巴胺能神经环路损伤，影响认知和记忆功能。神经肽FF是一种内源性神经肽，Sun等[46]发现SCI患者血清神经肽FF水平明显升高，与3个月时认知评分呈负相关。

2.3 血流动力学改变SCI后动脉的舒张功能和相关调控分子表达的变化可调节脑血流。Sachdeva等[47]证实大鼠高胸段脊髓(T3)横断后，大脑中动脉血管舒张功能明显下降，与内皮标记物CD31和TRPV4的表达减少有关，损伤后大脑中动脉血管壁表现出较差的扩展性，胶原-1含量增高，相应的海马区脑血流量减少，显著影响了大鼠的短期记忆。

3 局限及展望

认知障碍对SCI患者康复和回归社会的影响是不可忽略的，目前临床工作中对其重视不够，其中心理和情绪、病程、严重程度、睡眠呼吸暂停、年龄、运动系统、SCI治疗措施等均会对SCI后认知障碍的发病机制产生影响；神经炎症、远隔部位细胞凋亡及炎症分子通路激活在SCI后逆行性脑损伤中起到重要作用。但由于神经损伤本身的复杂性，SCI严重程度的判断比较困难，因此诊断起来有一定的局限性。因此，在今后的临床工作中应注意长期监测SCI患者认知变化，及时处理危险因素，可能改善患者的认知障碍，对今后SCI患者的治疗及康复有指导和实践意义。