开颅术后颅内感染患者常规剂量万古霉素治疗后血清万古霉素浓度＜10 mg/L的影响因素

石琦，余永佳，黄玮，黄朝觉，王春喜，黄充

广西医科大学第一附属医院神经外科，南宁 530021

开颅术后颅内感染是神经外科最常见的术后并发症，患者的病死率较高，治疗难度大［1］。研究［2-3］发现，开颅术后颅内感染率为4.6%～25.0%，革兰氏阳性杆菌是最常见的开颅术后颅内感染病原菌，约占分离菌株的65.96%。万古霉素是一种糖肽类抗生素，是用于治疗金黄色葡萄球菌感染，特别是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的一线药物［4］。临床应用指南建议，普通感染患者血清万古霉素浓度应保持在10 mg/L 以上，复杂感染患者血清万古霉素浓度应保持在15～20 mg/L［5-6］。由于万古霉素在血液中的治疗浓度范围较窄，因此对其进行血药浓度检测十分必要［7］。神经外科患者在标准剂量下万古霉素治疗后的血药浓度低于其他科室患者［8-11］。开颅术后颅内感染接受万古霉素治疗患者血清万古霉素浓度的影响因素相关报道较少。我们采用万古霉素治疗了186 例开颅术后颅内感染的患者，现对其临床资料作回顾性分析，总结开颅术后颅内感染接受万古霉素治疗的患者血清万古霉素浓度的危险因素，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2018 年6 月—2020 年6 月间在广西医科大学第一附属医院神经外科进行开颅手术并出现术后颅内感染的患者186 例。纳入标准：年龄≥18岁；诊断符合2021年《神经外科中枢神经系统感染诊治中国专家共识》［12］中病原学确诊或临床诊断；接受静脉万古霉素治疗，初次给药时监测万古霉素血清谷浓度。排除标准：有严重心肺肝肾等器官功能不全者；血液透析；临床资料不完整；使用万古霉素＜5 剂未达到血清稳态浓度。本研究经本院伦理委员会批准同意。

1.2 万古霉素给药及血清万古霉素检测 186 例患者颅内感染后均予万古霉素治疗。万古霉素给药方式：静脉使用注射用盐酸万古霉素1 g 加入0.9%氯化钠250 mL 配制万古霉素溶液，静脉滴注＞1 h，每8 h静脉滴注1次。于第5次给药前30 min抽取患者外周静脉血3 mL，采用直接化学发光法检测血清万古霉素浓度。根据指南推荐血清万古霉素浓度，将研究对象按照分为血清万古霉素浓度＜10 mg/L（低于治疗浓度）、10～20 mg/L（治疗浓度）、≥20 mg/L（高于治疗浓度）。

1.3 相关资料收集及统计学方法 收集患者性别、年龄、体质量指数（body mass index，BMI）、手术方式等一般资料，收集患者甘露醇用法用量、肌酐、白蛋白、尿素、肌酐清除率、GGT、ALP、ALT、AST、总胆红素、血红蛋白、白细胞等资料。采用SPSS26.0 统计软件进行数据处理。正态分布的计量资料以-x±s表示，组间比较采用方差分析；非正态分布的剂量资料用M（P25，P75）表示，组间比较采用秩和检验；计数资料比较采用χ2 检验；采用多因素Logistic 回归分析法判断与达到治疗浓度的患者相比，影响开颅术后颅内感染患者血清万古霉素浓度低于治疗浓度的独立危险因素。P＜0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 186 例患者血清万古霉素浓度 186 例患者血清万古霉素浓度为11.3（1.4～47.1）mg/L，其中血清万古霉素浓度＜10 mg/L 82 例、10～20 mg/L 74例、≥20 mg/L 30例。

2.2 三组资料比较 血清万古霉素浓度＜10 mg/L者中男33 例、女49 例，年龄46.0（35.8，56.0）岁，BMI（24.0±4.3）kg/m2，血清万古霉素10～20 mg/L者中男26 例、女48 例，年龄49.0（35.0，61.0）岁，BMI（22.5 ± 3.7）kg/m2，血清万古霉素≥20 mg/L 者中男16 例、女28 例，年龄58（55，63）岁，BMI（25.3±4.0）kg/m2。三组间年龄、BMI 差异具有统计学意义（H值=19.796，F=5.688；P均＜0.05）。

在肾功能方面，血清万古霉素浓度＜10 mg/L 者血清尿素3.2（2.6，4.2）mmol/L，肌酐47.0（42.8，60.3）μmol/L，肌 酐 清 除 率133.0（121.0，151.3）mL/min。血清万古霉素10～20 mg/L 者血清尿素3.4（2.7，5.4）mmol/L，肌酐57.0（47.0，69.0）μmol/L，肌酐清除率101.0（117.0，148.8）mL/min。血清万古霉素≥20 mg/L者血清尿素4.7（4.2，6.7）mmol/L，肌酐82.0（56.0，97.0）μmol/L，肌酐清除率80.0（74.5，130）mL/min。三组尿素、肌酐、肌酐清除率间差异具有统计学意义（F分别为16.304、30.007、25.748；P均＜0.05。

在肝功能等其他血液学指标方面，血清万古霉素 浓 度＜10 mg/L 者GGT 36.0（21.0，68.0）U/L，ALP 62.0（47.8，74.3）U/L，白 蛋 白36.8（33.9，39.2）g/L，ALT 23.0（17.0，41.0）U/L，AST 24.0（18.8，34.0）U/L，总胆红素8.4（6.9，14.5）μmol/L，血红蛋白110.3（98.6，124.0）g/L，白细胞12.0（10.3，14.4）×109/L。血清万古霉素10～20 mg/L者GGT 50.0（22.0，97.0）U/L，ALP 68.0（51.8，80.3）U/L，白蛋白36.0（33.8，39.2）g/L，ALT 25.0（15.0，41.5）U/L，AST 23.0（16.5，44.0）U/L，总胆红素8.0（6.0，11.8）μmol/L，血红蛋105.4（96.5，123.3）白g/L，白细胞11.0（8.1，14.7）×109/L。血清万古霉素≥20 mg/L 者GGT 51.0（25.0，71.0）U/L，ALP 66.0（52.0，86.0）U/L，白蛋白36.6（34.7，37.6）g/L，ALT 21.0（16.0，44.0）U/L，AST 20.0（14.0，32.0）U/L，总胆红素7.1（5.1，8.8）μmol/L，血 红 蛋 白102.4（93.0，125.0）g/L，白 细 胞11.3（9.4，13.4）×109/L。三组总胆红素比较，F=8.820，P＜0.05。

血清万古霉素浓度＜10 mg/L者甘露醇使用25 g 8小时1次49例、25 g 12小时1次27例、未使用6例，留置脑脊液外引流管59 例，手术部位慕上44 例、慕下38例。血清万古霉素10～20 mg/L者甘露醇使用25 g 8 小时1 次36 例、25 g 12 小时1 次26 例、未使用12 例，留置脑脊液外引流管65 例，手术部位慕上40例、慕下34例。血清万古霉素≥20 mg/L者甘露醇使用25 g 8 小时1 次6 例、25 g 12 小时1 次12 例、未使用12 例，留置脑脊液外引流管24 例，手术部位慕上17 例、慕下13 例。三组之间甘露醇用法用量、脑脊液外引流管留置情况比较，χ2分别为21.960、6.043，P均＜0.05。

2.3 患者血清万古霉素浓度＜10 mg/L 的独立危险因素 开颅术后颅内感染接受万古霉素治疗患者血清万古霉素浓度＜10 mg/L 的多因素logistic 分析结果见表1。BMI、肌酐、肌酐清除率、甘露醇用法用量、脑脊液外引流管留置是开颅术后颅内感染接受万古霉素治疗患者血清万古霉素浓度＜10 mg/L 的独立危险因素（P均＜0.05）。

表1 开颅术后颅内感染接受万古霉素治疗患者血清万古霉素浓度＜10 mg/L的多因素Logistic分析结果

3 讨论

神经外科手术患者接受万古霉素治疗后的血清万古霉素浓度偏低，低于指南推荐的血清万古霉素浓度，但其具体机制尚不明确。陈玥等［10］共纳入104 例神经外科术后颅内感染接受万古霉素治疗并进行药物浓度监测的患者，患者平均血清万古霉素浓度为9.65 mg/L，血清万古霉素血清浓度达标率为35.58%。CHEN 等［11］分析了154 例行万古霉素血药浓度监测的神经外科颅内感染患者的临床资料后发现，患者中位血清万古霉素浓度为5.6 mg/L（3.6～9.4 mg/L）。万古霉素主要在肾内清除，研究［13-14］表明，病情危重时人体内包括万古霉素在内的亲水性药物清除增强，这一现象被称为肾清除增强，神经外科患者在标准万古霉素剂量给药后的低万古霉素血药浓度可能与其有关［8，15］。此外，患者的疾病状态（例如脑损伤）、影响血流动力学状态治疗或高渗利尿剂都可能影响患者肾功能，影响体内万古霉素的清除［16-18］。另有研究［19］认为，脑损伤引发的细胞因子级联反应和脑损伤导致的自我调节丧失也可能损害肾脏的自我调节过程。本组186 例患者中仅74 例（39.8%）万古霉素血药浓度达标，82 例（44.1%）低于目标浓度。因此，分析开颅术后颅内感染接受万古霉素治疗的患者血清万古霉素浓度的影响因素，对及时调整万古霉素的治疗方案有重要意义。

甘露醇是神经外科降低颅内压的常用药物，属于渗透性脱水药［20］，与万古霉素的清除存在潜在相互作用。研究［11，21］发现，神经外科患者在使用万古霉素的同时使用甘露醇等利尿剂后出现低万古霉素血清浓度的可能性较高。本研究结果发现，甘露醇用量显著影响万古霉素的血清谷浓度，甘露醇使用越频繁，开颅术后颅内感染接受万古霉素治疗的患者血清万古霉素浓度越低。其潜在机制可能是由于万古霉素的清除依赖于肾小管分泌，同时使用甘露醇可改变肾血流量，改变肾脏的清除率［11］。因此，使用甘露醇更频繁的开颅术后颅内感染患者可能需要应用更高剂量的万古霉素。

脑脊液外引流管是神经外科最常用的治疗手段之一，包括脑室外引流和腰大池外引流，能够引流血性或污染的脑脊液，也可用于监测和控制颅内压以及鞘内注射药物［22］。既往关于脑脊液外引流管患者中万古霉素药物代谢动力学的研究较少。PUJAL等［9］研究发现脑室外引流患者的万古霉素清除率更高，而且这些患者需要的万古霉素日剂量是非引流患者的1.5倍。CHEN等［11］回顾性分析发现，脑脊液外引流管组血清万古霉素浓度明显低于非引流组。其原因可能是由于万古霉素是亲水性药物，颅内感染时血脑屏障破环，万古霉素脑脊液渗透率增加，而脑脊液外引流管增加了万古霉素的清除，从而产生了万古霉素的肾外清除。本研究结果发现，留置了脑脊液外引流管的患者万古霉素血清浓度低于目标浓度的发生率显著升高。

本研究结果表明，年龄、BMI和肾功能是影响开颅术后颅内感染患者万古霉素血清谷浓度的独立危险因素。年龄越小的患者更容易出现低万古霉素血清谷浓度。老年患者肝肾功能减退，体内药物代谢与排泄速度下降，长期大量使用万古霉素易导致药物蓄积［23］，导致血药浓度升高。既往研究表明［24］，万古霉素是一种具有亲水特性的糖肽，使用用亲水药物的肥胖患者表观分布容积增加，因此BMI 对万古霉素浓度的影响可能通过影响表观分布容积来实现，血清万古霉素浓度随着BMI 的增加而逐渐降低［25］。此外，肾功能常被认为是影响万古霉素血药浓度的重要因素。神经外科患者通常既往体健、肝肾功能正常，但术后患者肾功能亢进发生率高，特别容易发生在年轻、肥胖的患者中，导致经肾脏排出药物的血药浓度偏低，可能影响治疗效果［10］。本研究结果表明，低万古霉素血清谷浓度的患者肌酐清除率显著高于正常组和高浓度组，肌酐清除率是影响开颅术后颅内感染患者万古霉素血清谷浓度的独立危险因素。因此，开颅术后颅内感染患者在使用万古霉素时应注意患者肾功能亢进情况，及时个体化调整用药方案。

从单因素回归分析的结果可知，性别、手术部位、白蛋白、GGT、ALP、ALT、AST、血红蛋白、白细胞等因素不是影响开颅术后颅内感染患者万古霉素血清谷浓度的相关因素。本研究中开颅术后的患者白蛋白水平普遍偏低，在使用高蛋白结合率的药物时游离药物增多，清除加快，但万古霉素属于中度蛋白结合率的药物，导致白蛋白对其血药浓度的影响较小［26］。

综上所述，甘露醇的频繁使用、留置脑脊液外引流管、肥胖及术后肾功能亢进的开颅术后颅内感染患者，接受万古霉素治疗后血清万古霉素浓度＜10 mg/L 的风险较高，临床诊疗过程中应应尽早识别并优化患者的抗感染方案。