自身免疫性肝炎相关肝细胞癌的研究进展

郭文沛， 张海燕， 刘立新,2b,2c,2d

1 山西医科大学 第一临床医学院， 太原 030001； 2 山西医科大学第一医院 a.消化内科， b.科研实验中心，c.肝损伤与消化道肿瘤防治委级重点实验室， d.肝病与器官移植研究所， 太原 030001

自身免疫性肝炎(AIH)以血清自身抗体阳性、高免疫球蛋白G和/或γ-球蛋白血症、肝组织学上存在中重度界面性肝炎为特点，是一种针对肝细胞的自身免疫反应所介导的肝脏实质炎症[1]。肝细胞癌(HCC)是原发性肝癌的一大类，恶性程度高，浸润及转移性强，治疗手段有限，其远期疗效取决于能否早期诊断及早期治疗[2]。传统观念认为AIH不会发展为HCC。近年的研究表明，AIH发展为HCC的风险始终存在。当AIH进展到肝硬化后，HCC发病率更高。由于缺乏认识，目前对AIH相关HCC的筛查与监测尚处灰色地带。本研究将对AIH相关HCC的流行病学、危险因素、发病机制、治疗及监测进行综述。

1 概述

AIH相关HCC是指在AIH基础上发展的HCC，其诊断基于长期AIH的病史及HCC的诊断要求得出，多为一种排除性诊断[3]。1988年首次出现AIH相关HCC的个案报告,但该病例HCC的发生可能受HCV感染的影响[4]。1989年HCV检测的发展显著改变了AIH的临床背景和致癌的背景因素。自1993年国际自身免疫性肝炎小组(International Autoimmune Hepatitis Group, IAHG)制定了AIH的国际诊断标准后，研究者通过评分在诊断AIH时已能排除病毒感染因素[5]。排除病毒感染后，AIH仍可发展为HCC[6]。

目前AIH相关HCC的诊断尚无统一标准。对AIH相关HCC的诊断，首先是对AIH的诊断。1999年IAHG更新了AIH诊断积分系统[7]，在2008年又提出简化诊断积分系统[8]。临床上医师对AIH的诊断，主要使用简化诊断评分系统，基于异常的肝功能指标、对自身抗体的检测、血清IgG水平、活检肝组织学的改变等。对疑似不能确诊的患者，使用综合诊断积分系统进行评估以免漏诊。对HCC的诊断，依据高危因素的存在并结合影像学和血清生化标志物进行[2]。

AIH相关HCC的鉴别诊断主要同酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、药物性肝损伤、肝豆状核变性等其他慢性肝病所致HCC鉴别。从理论上讲，AIH与其他慢性肝病的共发生可协同增加这些患者HCC发病率。譬如，NAFLD可与AIH共发生[9]。目前NAFLD已被明确报道与HCC发生有关[10]。然而日本一项纳入1151例AIH患者(17%并发NAFLD)的大型回顾性研究[11]表明，AIH患者和AIH/NAFLD患者的HCC发病率没有显著差异。其他慢性肝病与AIH的共存情况及对HCC发生的影响还需进一步研究。

2 流行病学

与AIH相关的HCC发病率报道各异，为0～6%[12-15]。与病毒性肝炎、酒精性肝病或代谢性肝病相比，AIH发生HCC的风险较低。有文献报道，HCC年发病率在乙型肝炎中约2%，丙型肝炎为3%～8%，酒精性肝病可达2.9%，非酒精性脂肪性肝炎为1%～2%[16]，而AIH相关HCC年发病率为0～1.9%[13,15]。发病率亦存在地区差异，据Yan等[14]的报道，按各大洲划分的AIH相关HCC发病率如下：欧洲2.37/1000人年(95%CI：1.45～3.88)，亚洲6.18/1000人年(95%CI：5.51～6.93)，北美2.97/1000人年(95%CI：2.40～3.68)，大洋洲2.60/1000人年(95%CI：0.54～7.58)，亚洲地区的发病率最高。

3 危险因素

HCC的发生发展是多因素作用的结果。AIH发生HCC的危险因素包括高龄、男性、糖尿病、AIH反复复发与ALT异常、长期免疫抑制治疗与治疗失败、肝硬化状态等。

3.1 高龄 AIH相关HCC患者的年龄44～82岁，在肿瘤发生时平均年龄为(65±3)岁[15,17]。Macaron等[18]研究发现中老年AIH患者更容易表现为AIH急性发作,且更容易发展为肝硬化，由此导致中老年AIH患者HCC发病率更高。

3.2 男性 男性AIH患者发生HCC的风险约为女性的2倍[14]。与女性相比，男性AIH相关HCC的恶化速度更快[19]。男性可能有更多的流行病学风险因素和行为如BMI高、药物滥用、酗酒、烟草过量等。有研究[20]表明雄性激素(睾酮)对肝细胞的生长周期有正向调节作用，雌激素受体抑制、雄激素表达升高可导致肝细胞增生乃至HCC的进展。

3.3 糖尿病 由于AIH患者使用激素治疗，糖尿病是不得不考虑的并发症。研究[21-22]表明糖尿病可促使AIH发生HCC，可能的机制包括胰岛素抵抗致胰岛素样生长因子系统失衡、活性氧簇增加及脂肪因子分泌紊乱等，但糖尿病对整个演变过程的影响程度尚不明确[23]。

3.4 酒精使用 2010年Macaron等[18]发现酒精使用情况可使AIH患者HCC风险增加6倍。酒精促使HCC发生的机制包括长期饮酒所致营养不良、肝星状细胞活化、酒精及其代谢产物促纤维化作用、肝组织氧化应激、免疫反应等[24]。

3.5 AIH反复复发与持续ALT异常 AIH反复复发与持续ALT异常均意味着持续活动性炎症。研究[25]表明AIH患者停止治疗后复发率高达50%～87%；即使在治疗时间超过2年且出现生化缓解的患者中复发率仍可达46%。ALT存在于肝细胞浆内，是肝细胞损伤的敏感标志物。Yoshizawa等[26]研究发现AIH的反复复发与持续ALT异常很可能促进HCC发展。

3.6 免疫抑制治疗与治疗失败 免疫抑制治疗是当前AIH治疗的主要手段。然而有研究[22,27-28]表明，当泼尼松(PSL)的维持剂量较高时或免疫抑制治疗超过3年时，HCC的发病率显著增高。长期使用皮质类固醇可能会损害免疫介导的宿主防御机制从而增加肿瘤易感性，且细胞或分子变化诱导的自身免疫过程本身也可能增加致癌风险[29]。不过长期免疫抑制治疗致癌的说法并未得到广泛认可。持反对意见的学者认为无论是PSL还是硫唑嘌呤(AZA)疗法都不是发展为HCC的重要因素，而肝硬化与HCC的相关性更重要，因为未接受免疫抑制治疗的AIH患者也可发生HCC[13,21,30]。比起免疫抑制治疗，治疗失败更可能是危险因素。在Hino-arinaga等[21]的研究中，6例HCC患者中5例接受PSL或AZA治疗，这5例患者均没有对治疗方案作出反应，ALT水平也没有正常化。若对免疫抑制治疗没有反应或者需要长期免疫抑制治疗才能使病情缓解，往往意味着肝细胞存在无法解决的炎症反应和坏死；而炎症反应与坏死是HCC发生的重要环节。两者对HCC发生的影响还需进一步研究。

3.7 肝硬化 2017年Tansel等[12]的荟萃分析示，6528例患者中AIH相关HCC发病率约为3.06/1000人年，而AIH肝硬化患者的HCC合并发病率为10.07/1000人年。2019年Valean等[13]的系统综述发现，纳入的8460例患者中，AIH无肝硬化患者中HCC的比例约1.03%，AIH肝硬化患者中HCC的比例，在日本为18.7%～83.3%，在美国为12%～50.2%。这两项荟萃分析得出的结论可能有限，因其纳入的研究多为小型单中心研究，可能纳入病情较重的患者且部分研究没有肝活检数据。2021年Sharma等[31]使用瑞典1965年—2016年有肝脏组织病理学数据的大型全国性人群队列进行研究，发现AIH肝硬化、纤维化和无纤维化个体的HCC发病率分别为每1000人年8.1、2.2和2.1，其研究再次表明肝硬化对AIH发生HCC的显著影响。肝硬化持续时间越长，HCC发病率越高[32]。

4 发病机制

目前AIH发生HCC的机制尚不完全清楚，国内外鲜有报道。根据现有研究成果，推测有如下可能。

4.1 肝硬化诱导下特异性分子生物学特征的改变 肝硬化是大多数发生HCC的AIH必经阶段。不同病因肝硬化诱发HCC的机制有所不同，绝大部分要经历从再生结节到低级不典型增生结节、高级不典型增生结节最终演变为HCC的过程[33-34]。同其他病因肝硬化一样，AIH引起的肝硬化的致癌机制可能包括端粒缩短导致衰老肝细胞的积累，染色体损伤的分步积累，以及转录因子和基因的畸变等[15]。

4.2 细胞死亡-炎症-癌症途径 肝细胞死亡是慢性肝病向肝纤维化及HCC进展的关键因素。细胞死亡的不同模式，如凋亡、坏死及坏死样凋亡，启动特异性细胞死亡应答及分子通路[35]。在慢性持续损伤情况下，死亡细胞将释放高迁移率族蛋白B1(high mobility group box 1,HMGB1)。HMGB1是一种典型的损伤相关分子模式，可经晚期糖基化终产物受体(the receptor of advanced glycation endproducts,RAGE)/Toll样受体启动无菌性炎症。随着巨噬细胞及其他炎症因子的激活，HMGB1/RAGE信号通路能直接促进癌变细胞的增生及侵袭[36]。AIH是自身免疫介导的慢性肝脏实质炎症，长期慢性炎症导致肝细胞破坏再生过程持续循环。AIH相关HCC的发生机制可能与这种细胞死亡-炎症-癌症途径有关。AIH激活何种特异性细胞死亡应答及是否存在特定的分子通路需要进一步的研究。

4.3 肠道微生态紊乱 AIH患者常存在肠道微生态紊乱[37]。有研究[38]表明，肠道生态紊乱也可能在HCC发生发展中发挥作用：肠道中革兰阴性菌产生大量脂多糖(LPS)，LPS通过Toll样受体4-髓样分化因子-NF-κB信号传导途径致使大量炎性因子释放，干预肝细胞DNA损伤的修复，导致突变的DNA持续产生并遗传给子代细胞，促使肝癌癌前病变细胞产生。肝癌癌前病变细胞的产生与炎症纤维化微环境相互作用促使肝癌癌前病变的恶性转变。 随着人们对肠-肝轴认识的深入，肠道微生态在各种慢性肝病进展中的作用受到重视，但肠道微生态纷繁复杂，对AIH进展为HCC的具体作用还需进一步阐明。

5 治疗、预后与监测

AIH相关HCC的治疗方案，同其他慢性肝病所致HCC相似，根据病变的大小、数量以及是否发生转移制订[2]。由于AIH相关HCC的特殊性，当肝移植是一种选择时，可能更多考虑肝移植治疗。不管是对AIH或还是对HCC，肝移植都是有效的治疗方式[39-41]。关于AIH相关HCC患者的预后，不同研究差异较大，报告患者的生存期为1～74个月，与进入研究的患者的疾病严重程度及治疗方式的选择有关[16,42]。总体来说，AIH相关HCC的预后较其他病因HCC差[40,42]。

关于AIH相关HCC的监测，2018年美国肝病学会和欧洲肝病学会肝癌指南推荐，对发生肝硬化的AIH患者应每6个月进行1次常规HCC筛查[43-44]。2021年亚太肝病学会AIH指南提出：(1)AIH患者可定期监测HCC；(2)肝硬化、AIH反复复发和高龄与HCC的发展有明显关系，强烈建议在有这些危险因素的患者中对HCC强化监测[3]。由于AIH非肝硬化患者的HCC风险被认为较低，如果启动监视，最佳时间尚未确定。未来需要更多研究进一步确定监测AIH特定的临界值和监测间隔。

6 总结与展望

AIH正在成为不明原因肝炎病例中的“新兴”替代诊断，其发病率呈逐年上升趋势[45]。尽管AIH直接发展为HCC的比例较低，但由AIH发展成的肝硬化比例非常高，而AIH相关肝硬化发展成HCC的概率并不低。随着肝硬化患者生存期的延长，以及新的非标准免疫干预前景得以实现，AIH相关HCC发病率很可能会增加。

鉴于HCC对公共卫生的重要性，早期预防和诊断HCC非常重要。应打破认为AIH不会发展为HCC的传统认知，积累AIH的诊疗经验，及时识别AIH可能发展为HCC的高危人群，定期监测，并通过指导AIH患者改变生活方式(如控制糖尿病、减少饮酒等)、谨慎使用免疫抑制剂、肝移植手术早期干预等提高AIH患者的生活质量，减少HCC等肝脏不良结局事件的发生。对AIH相关HCC的发病率、发病机制、危险因素等尚需更多大规模前瞻性研究探索与证实。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：郭文沛负责课题设计，查阅文献，撰写论文；张海燕负责文章修改；刘立新参与文献审核、指导撰写文章并最后定稿。