促红细胞生成素对慢性肾衰竭内分泌紊乱调节作用研究进展

苏柳梅

平果市人民医院 广西 百色 531499

慢性肾衰竭（chronic renal failure，CRF）主要病理改变为肾小球、肾小管及肾间质发生纤维化病变；患者肾功能障碍导致体内蓄积过多的毒素及红细胞生成抑制因子，从而增加红细胞脆性，导致红细胞寿命缩短[1-3]。随着肾功能持续下降，人体促红细胞生成素（EPO）生成不足也会影响红细胞的生成，引发贫血等症状。EPO是一种糖蛋白激素，主要由肾皮质成纤维细胞生成（占80%），小部分由肝星状细胞生成[4]。有报道指出，EPO对受损的肾脏有一定的修复作用，可有效阻碍肾小管上皮细胞的凋亡，并对肾小球毛细血管内皮功能的修复起到促进作用，以达到改善肾功能的目的[5]。本文对近些年临床学者探讨的促红细胞生成素对慢性肾衰竭内分泌紊乱调节作用相关研究进行综述，为医师合理用药提供一定参考依据。

1．EPO对CRF的作用

CRF残余肾单位存在高灌注、高滤过，引起肾单位血管内皮损伤，导致局部缺血、缺氧，肾小管发生硬化；肾单位持续缺血、缺氧可作为独立因素参与肾小管损伤及间质纤维化[6-7]。 EPO能够使患者毛细血管内皮细胞的密度增加，将血管内皮的活性激活，以缓解肾脏衰竭进程，对肾功能起到良好保护作用；EPO还能够对受损的肾小球进行修复，促进小管上皮细胞的增殖[8]。

2．EPO可改善糖代谢

CRF患者机体无法有效代谢各种毒素，容易引发代谢性酸中毒、电解质平衡紊乱，再加上慢性炎症状态及肝细胞胰岛素受体性质的改变，均可引发胰岛素抵抗（IR）[9]。IR具体表现为患者外周组织对胰岛素敏感性下降、并对葡萄糖的利用障碍，可引发高胰岛素血症。IR与机体肥胖、动脉粥样硬化以及2型糖尿病、原发性高血压、高脂血症等疾病的发生及发展存在密切联系。近年来，有相关研究指出，EPO可通过不同作用机制对人体IR现象起到良好改善作用[10]。EPO用于临床非糖尿病维持性血液透析治疗中，患者空腹血糖、胰岛素水平及胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）明显下降，同时还伴随储存铁、铁蛋白含量的升高以及白介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子（TFN-α）等炎症因子水平的降低，提示EPO可能通过减轻机体铁负荷及抑制炎症反应以改善慢性肾病患者糖代谢异常情况。还有报道指出，EPO进入人体后能够对血浆细胞膜糖蛋白-1（PC-1）的活性起到抑制作用，从而有效改善患者IR[11]。邓欣然、陈方明[12]的报道中指出，EPO组（使用EPO）治疗6月后Hb水平明显高于对照组（未使用EPO），其糖尿病视网膜病变程度较轻；提示早期应用EPO能有效纠CRF患者机体糖代谢异常，从而延缓糖尿病肾病患者糖尿病视网膜病变的进展。

3．EPO可纠正机体微炎症状态

微炎症状态是指患者无全身或局部的显性感染条件下，仍处于持续性低炎症的状态。CRF患者机体积累大量代谢产物及促炎症因子而引发炎症，其血管紧张素Ⅱ分泌增加；血管紧张素Ⅱ作为致炎及纤维化因子，可对系膜细胞产生刺激，使其大量释放IL-6、C反应蛋白（CRP）等炎症因子[13]。CRP是CRF患者微炎症状态的标志物，炎症状态可加剧机体的铁消耗，导致患者铁吸收障碍。张志杰、刘琳[14]的研究中也发现，A、B、C三组患者的高敏C反应蛋白（hs-CRP）水平呈上升趋势，rHuEPO治疗剂量更高组患者hs-CRP水平也更高，提示患者hs-CRP含量增加可能引发rHuEPO的低反应性。IL-6促进肝细胞生成CRP，促进血管内皮活性簇的生成，加重炎症反应。TNF-α属于红细胞生成的负性调节因子，该物质可对机体红细胞的生成产生抑制作用，并降低骨髓对EPO的反应性，从而加重贫血。张洁、张莹莹、丘江[15]等学者研究结果显示，肾性贫血患者采用皮下注射EPO治疗后，其CRP、IL-6、TNF-α水平明显低于治疗前；推测EPO可有效改善患者机体微炎症状态。

4．EPO可改善骨代谢

骨代谢异常主要指患者钙磷代谢发生异常，具体体现在骨骼的成分与结构变化。骨保护素（OPG）、kB受体活化子配体（RANKL）是反映机体骨代谢的重要指标，可对成骨细胞-破骨细胞的分化及发育产生良好调节作用，并影响各细胞的功能。正常状态下，OPG可促进成骨细胞的分化，对破骨细胞的分化产生抑制作用，骨密度增加。但CRF患者体内各种大分子物质（如OPG、Ca2+、P3+等）积累，可引发骨代谢异常；RANKL作为OPG的配体，其可对破骨细胞的分化发育起到促进作用，导致骨吸收增加，容易引发骨质疏松症。在人体内，OPG-RANKL偶联维持动态平衡，但当骨代谢异常时，OPG与RANKL的比值明显减小，骨吸收情况超过生成，骨密度下降。此外，血液净化疗法也会导致肾损伤加重，血清OPG含量增加，进一步破坏骨代谢平衡。相关学者发现，重组EPO能够增强抗氧化酶（如谷胱甘肽过氧化氢酶等）的活性；EPO通过提高抗氧化活性以发挥抗脂质过氧化的作用，从而有助于患者骨代谢指标改善[16]。邓湘佐、高利丽、宋晓平[17]等人研究中指出，观察组（血液净化联合重组EPO）患者总有效率（97.9%），治疗后OPG、RANKL等骨代谢指标以及血尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）等肾功能指标均优于单纯开展血液净化治疗的对照组（85.4%）。

5．EPO可调节甲状腺功能异常

肾脏疾病患者由于下丘脑-垂体-甲状腺轴和甲状腺激素（TH）的外周代谢异常可导致甲状腺功能紊乱。TH分泌异常不仅可对肾脏组织的生长发育产生的一定影响，还容易引发增加肾小管重吸收钙、刺激肾素分泌、酸碱平衡失调、血流动力学波动等一系列肾脏生理功能的异常。CRF患者水平TH紊乱主要表现为血清促甲状腺激素（TSH）水平正常或升高，血清游离甲状腺素（TT3）、血清总甲状腺素（TT4）水平正常或减低，临床上最常见为T3综合征、亚临床甲状腺机能减退，并伴有肾小球滤过率降低、低钠血症、机体水排泄能力改变[18]。相关研究指出，继发性甲状旁腺亢进症（SHPT）是慢性肾病末期一种常见的并发症，主要由慢性肾脏实质性损害引起的钙磷代谢比例失调所致[19]。大部分慢性肾病患者的症状在发病早期可通过规律透析、磷结合剂、钙受体激动剂（拟钙剂）及活性维生素D等内科药物治疗得到较好的控制，但仍由多数患者在治疗过程中出现顽固性SHPT症状，临床考虑配合应用EPO，以改善患者贫血状况，促使慢性肾衰竭患者病情好转，有助于机体甲状腺激素水平调节，在内环境紊乱纠正方面起到一定作用。刘华珍、郑黎明、董定国[20]等人报道中也指出，重组人促红素用于临床慢性肾衰竭透析患者治疗中后，患者甲状腺旁腺激素(PTH)、磷、BUN、Scr及血尿酸水平均低于治疗前。

6．小结

综上所述，EPO可通过改善CRF患者IR以纠正其糖代谢异常状况；并调整患者机体微炎症状态，减轻炎性反应；还能够恢复CRF患者骨代谢平衡，维持内分泌稳定。更多关于EPO对甲状旁腺功能亢进症的改善作用仍有待临床进一步深入探究。