偏头痛药物的治疗新进展

石彩虹

北海市卫生学校附属医院 广西 北海 536100

近年来受生活压力增加、不良饮食习惯等因素的影响，导致偏头痛的发生率逐渐呈现上升趋势。偏头痛作为一种常见的慢性神经血管性疾病，是因颅内动脉收缩导致脑组织局部血流灌注减少，从而引发感觉异常、视觉异常，最终形成一种以双侧或者偏侧头痛为主要临床症状的病症，该病诱发因素较多，如疲劳、光照等，且具有反复发作、根治难度高的特点，流行病学调查结果显示，全球每年有2.4亿人发作偏头痛，造成的年直接经济费用高达580亿，是影响人们的日常生活及身心健康的重要因素[1-2]。有关研究表明，偏头痛发病机制并未明确，认为与神经元异常放电、脑血管动力改变等因素相关，偏头痛的药物治疗主要采取发作期及预防性治疗，且近年来国内外已有针对较多的偏头痛诊断指南，并对防治该病起到一定作用，然而受疾病治疗用药服用周期长、药物反应等影响，均会影响或限制药物治疗在偏头疼中的应用[3]。随着新药物的出现及医疗水平的提升，为患者临床治疗提供更多有效且安全的治疗，为此本文查阅相关文献资料，并针对各类药物在治疗偏头痛中的作用、效果、安全性等进行论述，并做出如下总结分析。

1．偏头痛的病理生理学

偏头痛的病因及发病机制至今尚未完全阐明，有关研究提出 ，三叉神经血管反射学说是偏头痛发病机制的主流学说，通过将神经、血管、递质三者相结合，涉及颅内外血管扩张、血管周围神经释放血管活性肽引起神经源性炎症及中枢痛觉传导的抑制降低，从而引起偏头痛的症状，该病多由内分泌失调、压力过大、休息不足等引起，另外有关资料指出，偏头痛的发生可能与患者的遗传、精神方面存在的一定关联，为此临床实施药物治疗的目的主要是为了减轻或终止头痛 发作，缓解患者伴发症状，并预防头痛复发，从而提高其生活质量[4]。

2．预防偏头痛的药物治疗

近年来随着对偏头痛认识不断加深，临床中针对治疗偏头痛的药物类型、效果等均较前发生一定改变，从而为疾病的临床治疗提供更多有利的选择，对患者及临床治疗工作的顺利展开均有 推动作用。

2.1 降钙素基因相关肽（CGRP）

CGRP是一种由37个氨基酸组成的血管活性神经肽，是最重要的血管活性物质，主要存在于中枢和周围神经系统的感觉神经元胞体和末梢中，具有强烈的扩张血管作用，且能够增加毛细血管通透性，促进血浆蛋白渗出，参与神经源性炎症的过程，通过外周炎症和中枢调节来提高偏头痛患者的神经传递，在疼痛感觉调控中发挥重要的作用[5]。目前CGRP在治疗偏头痛中主要采取两种模式，即CGRP受体拮抗剂与抗CGRP单克隆抗体，针对上述内容作出以下分析。

2.1.1 CGRP受体拮抗剂（gepants）

研究表明，受耐受性差、禁忌症、药物相互作用等因素影响，针对偏头痛的急性和预防性治疗需要新的方法，而gepants在近期临床试验中已显示出有效性、安全性及耐受性，通过已有的阳性随机安慰剂对照临床试验数据，发现该类药物具有预防偏头痛的功效，且并未报告肝毒性密切不会导致药物过度试验头痛及心血管警告[6]。

近年来gepants被公认是治疗急性期偏头痛的具有前景的药物，其中主要代表有Ubrogepant和Rimegepant，该药可通过拮抗CGRP受体而发挥治疗作用，且目前暂未发现存在严重肝毒性，使用后不会引起血管收缩，与曲坦类药物作用机制明显不同。Rimegepant作为一种小分子CGRP受体拮抗剂，能够迅速控制疼痛和其他自主神经系统症状，对急性期偏头痛有较好的疗效，然而在其安全性上仍存在一定争议，刘多等[7]学者研究分析使用安慰剂（对照组）、Rimegepant（试验组）的疗效及安全性，结果显示，试验组用药后2h无痛、无最烦人症状、疼痛缓解、无畏光、无恐声的患者比例更高，用药后疼痛缓解持续2-24h、疼痛缓解持续2-48h、无痛持续2-24h、无痛持续2-48h患者比例也高于对照组，而用药后不良反应出现恶心、尿路感染、头晕及转氨酶升高，但两组比较差异均无统计学意义，说明Rimegepant在治疗偏头痛中的效果较好，且毒副反应患者可耐受。

钟小燕等[8]学者通过对上述两种药物进行安全性分析，对照组（安慰剂）、观察组（Ubrogepant和Rimegepant），结果显示，服药后情况比较，2h无痛患者比例、2h最烦人症状患者比例、2h疼痛缓解患者比例、2h无（畏光、恐声、恶心）患者比例、2h-24h持续无痛患者比例、2h-24h持续疼痛缓解患者比例均显著优于对照组，而不良反应发生率比较，Ubrogepant患者与对照组比较差异不明显，但Rimegepant显著高于对照组，结论可知，上述CGRP受体拮抗剂在治疗急性期偏头痛中效果显著，然而安全性比较Ubrogepant更优，使用Rimegepant时应注意防范不良反应的发生。

DJ Hewitt等[9]学者研究评估MK-3207在偏头痛急性治疗中的效果，分组对中/重度偏头痛患者给予MK-3207的2.5mg、5mg、10mg、20mg、50mg、100mg及安慰剂，第一次中期后确定2.5mg及5mg剂量疗效不足，第二中期疗效评估20mg、50mg、100mg剂量疗效不足增加至200mg剂量，结果证明了积极的剂量反应趋势，与安慰剂相比，200mg治疗剂量2h无疼痛差异显著，而不良反应发生率比较差异不大，且不会随着剂量的增加而增加，可见MK-3207在偏头痛急性治疗中是有效的，且耐受性良好。

2.2.2 抗CGRP单克隆抗体（MAb）

MAb是一种人源性的单克隆抗体，具有特异性强、半衰期长、肝毒性弱的优势，能够有选择性地强效结合CGRP或其他受体，并作用于参与偏头痛病理生理过程的三叉神经血管系统释放的cgrp，有助于降低偏头痛发展的频率及程度，从而达到预防性治疗的目的，且具有其他偏头痛预防性治疗所没有的优势[10]。刘鑫等[11]学者提出MAb可通过靶向拮抗CGRP或其他受体而预防行治疗偏头痛，研究中对四种MAb的疗效和安全性进行分析，结果发现，与使用安慰剂比较，MAb均可显著减少患者每月平均偏头痛天数较基线的变化，可见MAb在预防性治疗偏头痛中的良好效果，且不会引起血管收缩，因此在心血管疾病患者应用中较为安全，但受药物作用机制等因素的影响，药物疗效及安全性存在一定的差异。

2.2 5－羟色胺1F受体激动剂（5-HT1F）

5-HT1F受体主要表达于脑部、子宫和肠系膜，也存在于三叉神经节、三叉神经尾核和大脑血管等三叉神经脉管系统中各部分以及新大脑皮层、小脑及海马，能够抑制降钙素及基因相关肽的释放，并阻滞三叉神经尾核内神经元信号的传导，从而产生相应的抗偏头痛作用[12]。

有关研究表明，Lasmiditan作为一种具有高度选择性的5-HT1F受体激动剂，因其可能通过降低血浆蛋白外渗来减少硬脑膜的神经源性炎症，并抑制三叉神经尾核中的神经元放电，同时也可降低三叉神经核内的c-fos活性，从而降低突出激活水平，因而产生相应的预防性治疗偏头痛效果[13]。

2.3 垂体腺苷酸环化酶激活肽（PACAP）

PACAP作为一种神经肽类物质，因偏头痛患者血浆PACAP水平在发作期较发作间期升高，且发作间期水平低于健康受试者，在偏头痛的病理生理机制中发挥了重要的作用，而有关研究发现，静脉注射PACI受体拮抗剂可抑制硬脑膜三叉神经血管伤害感受引起的血管扩张效应，因此在偏头痛发病过程中扮演重要角色[14]。PACAP广泛存在于中枢及周围系统、外周组织器官、内分泌腺及外分泌腺的分泌物中，其中枢神经主要分布于脑室旁核、视上核等处，生物学活性形式包含PACAP-27及PACAP-38两种，而PACAP-38占哺乳动物组织中PACAP总量的90%，是人体主要的生物活性形式，有关研究发现，偏头痛患者及动物模型在偏头痛发作时出现显著的PACAP升高，而应用舒马曲坦等药物可有效抑制这一现象[15]。

相关研究均表明PACAP在偏头痛的发作中发挥重要作用，PACAP-38虽占据主要生物活性形式，但目前针对PACAP-38靶向治疗在偏头痛中发作期及预防性治疗的资料尚存在局限，仍需展开进一步的研究，旨在为临床进一步偏头痛治疗药物的研制提供相关依据。

3．总结

医疗水平的提升及药物类型的不断增加，为临床治疗偏头痛提供更多有效的选择，目前CGRP靶点治疗在偏头痛临床治疗中显示出良好的应用效果，且不良反应发生率与安慰剂相当，具有良好的用药安全性，且对患者血管的影响较小，因此患者的接受度更高。但受患者病情状况、服药时间等各类因素的影响，药物治疗的效果及毒副作用仍可能发生改变，因此仍需展开进一步的研究，旨在提升临床疗效及用药安全性。