肝硬化中西医结合治疗的研究进展

蒋式骊， 刘 平

上海中医药大学附属曙光医院， 上海市中医药研究院肝病研究所， 上海 201203

肝硬化是诸多慢性肝病预后转归的关键节点。我国肝硬化患者多为HBV感染所致，应最大限度地长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维组织增生，延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、肝细胞癌(HCC)和其他并发症的发生，改善患者生命质量，延长生存时间[1]。有效的抗肝纤维化治疗亦尤为重要，是不可或缺的对策。中医药抗肝纤维化作为肝硬化临床治疗措施，需要进一步加强疗效和机制的研究[2]，近5年来的临床研究取得了显著进展，恩替卡韦(ETV)抗病毒联合抗肝纤维化中成药对肝纤维化、肝硬化组织学改善率显著高于单用ETV。临床病例的回顾性分析研究[3]显示，既往是否经过抗肝纤维化中成药治疗是影响肝硬化预后结局的独立保护因素。抗肝纤维化治疗的临床应用研究和发展需得到更多的重视。

1 抗肝纤维化中成药有效延缓或逆转肝纤维化/肝硬化

以用药后肝活检组织学纤维化分期(Ishank)较基线水平减退≥1期为有效逆转，评价中成药联合ETV治疗72周的疗效。结果显示，在显著肝纤维化或肝硬化的慢性乙型肝炎(CHB)患者中，ETV联合复方鳖甲软肝片纤维化消退率(40.0%，143/358)显著优于单用 ETV(31.8%，110/347，P=0.006 9)；在388例肝硬化(Ishak≥5期)患者中，联合组肝病理组织学逆转率显著高于单用ETV组(41.5% vs 30.7%，P=0.010 3)[4]。

安络化纤丸联合ETV治疗CHB患者78周，对肝纤维化基线Ishak≥3期的改善率(54.74%，52/95)显著高于单用ETV组(33.33%，16/48，P=0.016)；Ishak 5/6期的改善率提高了10个百分点[5]。

CHB肝组织坏死炎症的改善在纤维化逆转中的作用尤其值得关注。52例初治的Ishak≥3期的CHB患者，49例完成了48周疗程，46例接受2次肝活检。扶正化瘀(FZHY)联合ETV治疗组纤维化的逆转率(82% vs 54%，P<0.05)及坏死炎症改善率(59% vs 25%，P<0.05)均显著高于单用ETV组；采用双光子二次谐波分析肝组织80余项胶原蛋白参数，结果显示联合治疗组较单用ETV组有5项参数显著下降(P值均<0.05)[6]，证实抑制HBV复制与抗肝纤维化中药联合治疗的优效性。

2 抗肝纤维化治疗是降低肝硬化患者肝癌发生率的独立保护因素

抗纤维化治疗是原发性肝癌二级预防的措施之一[7]。首都医科大学附属北京地坛医院对1049例乙型肝炎肝硬化住院患者进行了回顾性研究[3]，结果显示，抗肝纤维化中成药治疗是预防乙型肝炎肝硬化患者3年内发生肝癌的独立保护因素(P<0.05)，抗肝纤维化+抗病毒联合组患者3年内肝癌发生率显著低于抗病毒单用组(10.3% vs 15.4%，P<0.05)。

在1∶1倾向评分匹配(每组259例)的样本中，FZHY联合抗病毒组HCC的发生风险显著低于抗病毒药物单用组(校正风险比=0.32，95%可信区间：0.19～0.53，P<0.001)，HCC的发生风险随着FZHY使用时间的延长而降低；进一步分层分析显示，不同CTP分级的患者均从FZHY治疗中受益[8]。未来对这些临床数据进行更长期的随访评价，将为抗肝纤维化降低乙型肝炎肝硬化发生肝癌的风险提供重要参考依据。

3 提高失代偿期肝硬化患者的5年生存率

改善肝硬化患者的预后，提高失代偿期患者生存质量及生存期是临床的主要目标。回顾性分析FZHY对肝硬化患者生存率的影响[9]，430例肝硬化患者有191例死亡，239例生存或删失。应用FZHY的患者中位生存时间(351.6周)较未用FZHY患者(112.1周)提高了2.1倍(P<0.001)。应用FZHY的CHB患者其5年生存率(59%)较未用FZHY组(44%)提高15个百分点(P=0.038)。非CHB患者中未用FZHY者的5年生存率为32%，用FZHY者为53%(P=0.013)。肝硬化失代偿期患者用FZHY的中位生存时间为267.7周，5年生存率为51%，较末用FZHY组(中位生存时间60.3周，5年生存率为33%)提高了18个百分点(P=0.001)，提示中药抗肝纤维化治疗对提高肝硬化患者的生存期具有良好的获益。

4 预防肝硬化食管胃静脉曲张破裂出血

食管胃静脉曲张破裂出血是肝硬化患者最常见的可致死性并发症，探索预防静脉曲张破裂出血的有效方案具有极为重要的临床价值。以食管胃静脉曲张破裂出血为观察终点，开展中位时间为50个月的持续性随访[10]。结果显示，食管静脉轻度曲张的患者，FZHY组累积出血率显著低于安慰剂组(3.4% vs 23.7%，P=0.028)；食管静脉中/重度曲张者，FZHY联用非特异性β受体阻滞剂(NSBB)的累积出血率显著低于单用NSBB组(15.2% vs 43.6%，P=0.013)；既往有出血史的患者，FZHY联用NSBB组累积再出血率显著低于NSBB组(24.2% vs 44.4%，P=0.035)。该研究表明FZHY能够降低肝硬化食管静脉轻度曲张患者累积出血率；FZHY联用NSBB可降低食管胃静脉中重度曲张患者累积出血率，不论是否有食管静脉曲张破裂出血史。北京地坛医院回顾性研究10年间住院诊断为肝硬化食管胃静脉曲张999例患者，结果显示抗肝纤维化治疗是预防食管胃静脉曲张患者1年内出血的独立保护因素(P<0.05)，中药抗肝纤维化组患者1年内出血率(5.2%)显著低于对照组(9.7%，P=0.001)[11]。随着现代诊疗技术的发展，需要进一步积累临床数据，明确抗肝纤维化治疗与当今先进治疗技术(如经颈静脉肝内门体分流术)联合应用的可行性及优势特点。

5 中西医结合抗肝纤维化、肝硬化待解决的主要问题

复方中药抗肝纤维化的临床研究发展充分显示了中医药的临床实践优势，适应现代临床发展需要，充分应用现代研究方法，展现中医药抗肝纤维化治疗的临床价值。但复方中药如何进一步适应新形势下的现代临床发展大趋势，亟需解决深化研究的关键技术问题。(1)复方中药具有成分复杂、多途径作用的特点，也是制约研究深入发展的难点，其药效物质基础及作用机制研究应有所发展，明析中药复方有效成分与作用靶点及其有效多成分的配伍作用机制，仍是具有挑战性的突破口，同时有益于逐步提高复方中药的质量控制标准的问题。(2)前瞻性设计的临床信息资料库亟待建立，回顾性研究是必要的，为研究者提供了较多隐藏于日常医疗实践中有价值的信息数据，也提示了加快建立系统的临床诊疗资料随访数据库的急迫性。(3)复方中药抗肝纤维化疗效的再创新：抗肝纤维化复方中药治疗非酒精性脂肪性肝病肝纤维化是否有效？应该给出较为明确的回答，当然这也涉及无创性肝纤维化诊断技术和疗效评价指标的建立等关键问题，需要学界、业界的共同努力。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：刘平提供文章思路，并对文章进行修改；蒋式骊参与起草文章，组织语言，整理参考文献等。