肠道菌群与脑卒中发生发展关系的研究进展

屈梦扬，潘艳芳，贾晓涛，谢 敏，应小平，方 艳，张玫倩，魏 静

脑卒中又称脑血管意外，是一种常见的脑血管疾病，是全球致死、致残的第二原因，其发病率逐年升高，每年新增病例超过1 300万人[1]。随着人们生活质量的提高及社会经济的发展，脑卒中在我国的发病率也逐年升高，也是我国致死、致残的第一大原因[2]。近年来，研究发现，肠道菌群通过神经、神经内分泌、免疫系统影响中枢神经系统疾病的发生发展[3-4]。肠道菌群是寄居在人体肠道内数量庞大的微生物种群，也是肠道微生态系统的重要组成部分[5]。肠道菌群可以通过代谢活动与宿主发生作用而影响宿主的生理、病理过程。正常情况下，肠道菌群与宿主维持一种动态的生态平衡，这种生态平衡一旦受到宿主及外环境的影响就会被打破，则导致肠道菌群失调，从而引发疾病。全面了解肠道菌群在脑卒中发生发展中的作用，有望为脑卒中的防治提供新靶点。现就肠道菌群与脑卒中关系的研究进展进行综述。

1 脑卒中

脑卒中是由于脑部血管突然破裂或因血管阻塞导致血液不能流入大脑而引起脑组织损伤的一组疾病。脑卒中可分为缺血性脑卒中和出血性脑卒中，其中，缺血性脑卒中发病率高于出血性脑卒中，占脑卒中总数的71%[6]。出血性脑卒中由脑出血或蛛网膜下腔出血造成，高血压是脑出血的主要诱因，尤其是清晨血压异常升高[7]。缺血性脑卒中主要包括脑梗死、短暂性脑缺血，常见原因为动脉粥样硬化并发血栓形成，导致血液循环障碍。主要临床表现为失语、偏瘫、认知功能下降、口眼歪斜等，即使急性期过后仍可能遗留明显的残障，会给病人及家庭造成沉重的精神和经济负担。因此，有效控制危险因素，预防复发一直是脑卒中防治的关键。脑卒中的危险因素比较多，主要包括高血压、高血脂、糖尿病、肥胖、动脉粥样硬化、吸烟及酗酒等。最新研究发现，脑卒中的发生还与雌激素、血清胆红素等密切相关[8]。

2 肠道菌群

肠道菌群是寄居在人体肠道内数量庞大、种类繁多的微生物种群，主要由细菌组成，其细胞总数超过1×104cfu，可分为五大门类，分别为变形菌门、拟杆菌门、厚壁菌门、放线菌门及疣微菌门，其中，拟杆菌门和厚壁菌门数量多，占健康人肠道细菌的90%以上，而放线菌门、变形菌门和疣微菌门的数量较少。根据肠道菌群的作用，可将其分为三大类，即有益菌(双歧杆菌、乳酸菌等)、条件致病菌(大肠杆菌、肠球菌等)及有害菌(葡萄球菌、变形杆菌)[9]。肠道菌群的代谢产物有短链脂肪酸(short-chain fatty acids，SCFAs)、氧化三甲胺(trimethylamine oxide，TMAO)、脂多糖、叶酸、次级胆汁酸、硫酸氢盐等。肠道菌群不仅可以促进物质的合成与代谢，还可以合成维生素、抵抗病原体、增强肠道屏障功能及提高机体免疫力而影响肠道与机体健康。生理状态下，肠道菌群与机体间维持动态平衡，一旦受到药物、饮食、年龄、肠道动力异常及免疫功能障碍等影响[10]，这种平衡就会被打破，导致肠道菌群失调及宿主疾病的发生。肠道菌群失调可引发多种疾病，主要包括炎症性肠病(克罗恩病、结肠炎)、肠易激综合征、肝硬化、高血压、高血脂、糖尿病、冠心病、肥胖、动脉粥样硬化等[11]。近年来，研究发现，肠道菌群失调与中枢神经系统疾病如脑卒中、帕金森病、阿尔兹海默病等密切相关。

3 菌-肠-脑轴

研究发现，肠道菌群通过肠-脑轴和大脑进行相互调节称为“菌-肠-脑”轴[12]。“菌-肠-脑”轴主要包括肠道菌群及代谢产物、中枢神经系统、自主神经系统、神经免疫系统、神经内分泌系统。肠道菌群通过脑-肠的神经解剖通路、神经内分泌与下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴通路、肠道免疫通路、肠道菌群代谢系统、肠道黏膜和血脑屏障5种途径影响大脑生理、行为和认知功能[13]。肠道可以通过两条神经解剖通路与大脑相互作用，一条是肠道通过脊髓中的自主神经和迷走神经系统直接与大脑进行相互调节；另一条是肠道中的肠神经系统和脊髓中的迷走神经相互作用。动物实验发现，肠道菌群能够激活迷走神经来调节大脑功能[14]。神经内分泌与HPA轴通路可以调节激素对机体的影响，肠道菌群通过激活迷走神经、产生细胞因子、释放肠道菌群代谢产物(如短链脂肪酸、神经递质)等方式调节中枢神经系统活动，并可以促进神经内分泌的成熟。若这些信号通过血脑屏障到达大脑就会激活HPA轴释放糖皮质激素，激活大脑小胶质细胞而影响细胞因子(C反应蛋白、白细胞介素等)调节大脑功能[15]。肠道免疫细胞可以直接或间接调节肠道菌群[16]，肠道菌群也可以通过代谢产物对肠上皮细胞和肠道免疫细胞直接产生作用，而维持肠道菌群和宿主间的动态平衡[17]。肠道菌群合成的神经递质如5-羟色胺、多巴胺等穿过肠黏膜层对大脑产生作用[18]。这些途径为人们探讨肠道菌群与脑卒中的关系提供了基础。

4 肠道菌群与脑卒中的关系

4.1 肠道菌群及其代谢产物与脑卒中危险因素的关联 脑卒中常见的危险因素包括高血压、高血脂、2型糖尿病、雌激素、肥胖、动脉粥样硬化、吸烟及酗酒等。肠道菌群及其代谢产物与上述影响脑卒中的危险因素密切相关。现就肠道菌群及其代谢产物对高血压、高血脂、2型糖尿病、雌激素的影响进行详细阐述。

高血压是脑卒中最重要的危险因素之一，肠道菌群及其代谢产物与高血压发病密切相关。近年来多项研究发现，与健康人群相比，高血压病人肠道菌群的丰富性、多样性明显减少，厚壁菌门与拟杆菌门比例增加。Yang等[19]将自发性高血压大鼠、血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)诱发高血压大鼠及部分高血压病人粪便中的微生物与健康对照组相比，发现高血压病人肠道微生物的丰富性、多样性及均匀度显著下降，厚壁菌门/拟杆菌门比例增加，证实了该观点。肠道菌群代谢产物如SCFAs、TMAO、硫酸氢盐等在调节血压方面起重要作用。SCFAs通过G蛋白偶联受体41(G protein-coupled receptor 41，Gpr41)降低血压，还可通过嗅觉感受器受体78(olfactory receptor 78，Olfr78)升高血压[20]。TMAO的血浆水平升高可促进高血压的发生，高循环TMAO浓度与高血压有关，并且TMAO浓度高者患高血压的风险增加了12%[21]。硫酸氢盐可直接作用于血管调节血压。健康人体内的肠道菌群可通过以下3种途径降低血脂含量：①肠道菌群分泌胆固醇氧化酶促进胆固醇分解而维持机体胆固醇平衡。②肠道菌群中的双歧杆菌、乳酸杆菌等产生结合胆汁酸水解酶，此酶使结合胆汁酸变成游离胆汁酸，促进肝脏利用胆固醇合成更多胆汁酸而降低血胆固醇。③肠道菌群代谢产物SCFAs可调节胆固醇在血与肝脏中的重分布，从而降低血清三酰甘油和胆固醇的含量。肠道菌群还可以通过TMAO通路促进巨噬细胞对胆固醇的逆行转运，维持胆固醇的平衡而调节血脂[22]。

与健康人相比，2型糖尿病病人肠道菌群结构明显失调。研究发现，2型糖尿病病人肠道内大肠埃希菌等有害菌明显增加，双歧杆菌数量明显减少[23]。同时肠道菌群失调可导致肥胖及胰岛素抵抗而引发2型糖尿病。SCFAs通过激活Gpr41 和G蛋白偶联受体43 (G protein-coupled receptor 43，Gpr43)抑制炎症反应，诱导远端小肠分泌隐窝细胞而维持血糖水平，增加机体对胰岛素的敏感性[24]。肠道菌群失调时，大量脂多糖进入血液与CD14细胞结合激活Toll样受体-4(TLR-4)通路，机体会出现炎症反应，导致胰岛素抵抗。有研究证实了胆汁酸与法尼醇X受体(FXR)结合调节血糖代谢[25]。因此，SCFAs、脂多糖、胆汁酸可影响血糖水平。雌激素是影响脑卒中的一个重要因素，雌激素可以调节血流，影响血管的舒张和收缩，若雌激素水平下降，则导致血管硬化而引发脑卒中[26]。肠道菌群可产生一种β-葡萄糖苷酸酶，当雌激素经过肝脏加工后随胆汁排到肠道时β-葡萄糖苷酸酶使肠道内的结合型雌激素转换为游离型雌激素，通过肝肠循环再进入血液，使循环雌激素水平升高。肠道菌群失调则会出现β-葡萄糖苷酸酶生成减少，进而导致循环雌激素水平降低促使脑卒中的发生。有研究通过分析60名绝经后健康女性的粪便菌群发现，循环雌激素和雌激素代谢水平受菌群多样性影响，雌激素代谢物和雌二醇比值呈正相关[27]。因此，肠道菌群与脑卒中的危险因素雌激素密切相关。

4.2 肠道菌群对脑卒中后免疫功能的影响 肠道菌群对脑卒中后的炎症和免疫反应有重要的作用。肠道是人体最大的免疫系统，其主要包含肠相关淋巴组织(GALT)。GALT的作用是促使肠道识别并杀伤致病菌，对抗原发生免疫应答。肠道免疫系统含有大量的炎症和免疫细胞，以派氏结(PP)、固有层免疫细胞(LP)等免疫细胞区为主。LP包括B细胞、CD4和CD8亚群的T细胞、巨噬细胞、rδT细胞等。其中，T细胞(Th1、Th2、Th17、Tregs)与脑卒中的发生密切相关[28]。Th1、Th7促进神经炎性，Th2、Tregs可减轻神经炎症保护脑组织。脑卒中后，肠道固有层的淋巴细胞能够发挥免疫调节。有研究发现，脑卒中后肠道rδT细胞数量增多，并可迁移至软脑膜，通过产生白细胞介素-17(IL-17)使脑卒中后的炎症反应增加[29]。研究发现，脑卒中后Tregs可以抑制炎症反应，对神经保护起重要作用[30]。研究发现，阿莫西林可使小鼠内的Tregs细胞增加，抑制肠道、rδT细胞表达IL-17而减小大脑中动脉阻塞后的梗死体积[31]。因此，肠道菌群对脑卒中后免疫细胞功能有重要影响。

4.3 脑卒中病人肠道菌群代谢产物的改变 脑卒中病人的肠黏膜受损，大量细菌易位，肠道菌群及代谢产物严重失调。缺血性脑卒中病人肠道菌群代谢产物SCFAs比例和数量改变，其中乙酸下降，戊酸、异戊酸相对升高。一项研究比较了622例初次脑卒中病人和622名健康对照者血液中TMAO水平，发现随着血液中TMAO水平的升高，初次脑卒中的发生风险也升高[32]。

5 小 结

肠道是人体的免疫和内分泌器官，肠道内寄居的微生物在维持机体健康中起着至关重要的作用。肠道菌群通过肠-脑轴与大脑相互调节，肠道菌群可以通过神经、神经内分泌、免疫系统等多种途径影响大脑生理、行为和认知功能。肠道菌群与脑卒中的发生密切相关，肠道菌群不仅影响脑卒中的危险因素如高血压、高血脂、2型糖尿病、雌激素等，还影响脑卒中后的免疫功能。近年来，肠道菌群与脑卒中的关系成为研究的热点课题，但目前肠道菌群和脑卒中相互作用的具体机制还需进一步探索，全面了解肠道菌群在脑卒中发生发展中的作用，有望为防治脑卒中提供新的靶点。