18F-FDG PET/CT 对Tg 阳性且131I-WBS阴性的DTC 复发患者的诊断效能：Meta 分析

郑皓 张 海波 何蕊 方东 谢飞 江丽玲 苏玉林 朱高红

昆明医科大学第一附属医院核医学科，昆明 650032

DTC 是最常见的内分泌系统肿瘤。目前，甲状腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）和甲状腺球蛋白抗体（thyroglobulin antibody，TgAb）表达的检测、131I全身显像（whole body scan，WBS）以及颈部超声是DTC 患者随访的重要方法[1-2]。131I-WBS 包括诊断性全身显像（diagnostic whole body scan，Dx-WBS）和治疗性全身显像（post-treatment whole body scan，Rx-WBS）[3]。临床随访中部分患者会出现Tg 表达呈阳性（简称Tg 阳性）而131I-WBS 结果呈阴性（简称131I-WBS 阴性）的现象，18F-FDG PET/CT 集功能显像和解剖显像于一体，对此类患者复发病灶的检出有重要价值[4-5]。高水平的TSH 可能会刺激DTC 细胞，从而产生更高的代谢需求，故18F-FDG PET/CT的诊断灵敏度可能更高[6]。但也有研究结果显示，不同TSH 水平下18F-FDG PET/CT 对DTC 复发患者诊断灵敏度的差异并无统计学意义[7]，且患者停服T4可能会导致医源性甲状腺功能减退，进而对患者的生活质量造成影响[8]。我们通过Meta 分析评估18F-FDG PET/CT 对Tg 阳性且131I-WBS 阴性的DTC复发患者的诊断效能，并分析比较不同TSH 水平下行Dx-WBS 与Rx-WBS 的患者18F-FDG PET/CT诊断评价指标之间的差异，以期为此类患者的诊疗提供科学有效的依据和指导。

1 资料与方法

1.1 文献检索

通过计算机检索英文数据库PubMed、Embase、Cochrane Library 和中文数据库万方数据知识服务平台、中国知网、维普数据库、中国生物医学文献数据库，检索时间从建库至2020 年12 月。英文数据库检索词为“PET”“positron emission tomography”“PET-CT”“positron emission tomography-computed tomography”“PET/CT”“positron emission tomography/computed tomography” “ differentiated thyroid cancer” “ papillary thyroid carcinoma” “f ollicular thyroid carcinoma”“tall cell variant papillary thyroid carcinoma”“ columnar cell variant papillary thyroid carcinoma”“Hurthle cell thyroid tumor”“Tg”“thyroglobulin”“radioactive iodine”“131I”“radioiodine”和“I-131”。中文数据库检索词为“正电子计算机断层显像”“正电子发射断层扫描”“PET”“PET-CT”“PET/CT”“分化型甲状腺癌”“甲状腺乳头状癌”“甲状腺滤泡状癌”“高细胞亚型乳头状癌”“柱状细胞亚型乳头状癌”“甲状腺嗜酸性细胞肿瘤”“甲状腺球蛋白”“Tg”“碘-131”和“131I”。

1.2 纳入和排除标准

纳入标准：（1）Tg 阳性且131I-WBS 阴性的DTC复发患者且应用18F-FDG PET/CT 进行诊断；（2）有足够的数据评估18F-FDG PET/CT 的诊断灵敏度和特异度，可以构建2×2 列联表；（3）诊断的“金标准”为组织病理学检查和（或）临床随访（影像学、生化检查），并在文献中明确说明。

排除标准：（1）重复发表的文献；（2）明显无关的标题或摘要；（3）动物实验或体外试验；（4）病例报告、综述、会议摘要、学位论文或讲座报告；（5）不能提供完整数据的文献。

1.3 资料提取和质量评价

由2 名具有10 年以上甲状腺疾病诊疗经验的医师严格按照纳入和排除标准独立检索和评价相关文献，提取文献的作者、发表年份、出版国家、研究类型、纳入研究的病例数、年龄、性别、肿瘤类型、诊断“金标准”、是否经过TSH 刺激、TSH水平、Tg 水平和PET/CT 厂家及型号等，所得数据至少复核3 次。由上述2 名医师独立根据诊断试验质量评价工具（quality assessment of diagnostic accuracy studies，QUADAS）-2 量表评价纳入文献的质量[9]，按照“是”1 分、“不清楚”0 分、“否”-1 分进行评分，共14 分。如遇分歧，则共同讨论决定。

1.4 统计学分析

1.4.1 异质性检验

应用Meta-Disc 1.4 软件进行异质性检验，通过计算灵敏度对数与（1-特异度）对数的Spearman 相关系数评估纳入的研究是否存在阈值效应，采用诊断优势比（diagnostic odds ratio，DOR）的Cochran-Q检验评价非阈值效应，P≥0.05 表明纳入研究的异质性无统计学意义，则采用固定效应模型进行合并；P＜0.05 表明纳入研究的异质性有统计学意义，则采用随机效应模型进行合并。I2＜50%表示低度异质性，I2≥50%表示高度异质性。

1.4.2 合并效应量

对灵敏度、特异度、阳性似然比（positive likelihood ratio，PLR）、阴 性 似 然 比（negative likelihood ratio，NLR）、DOR 及对应的95%CI、Q指数进行汇总。对汇总后的DOR 进行Cochran-Q检验，绘制综合受试者工作特征（summary receiver operetor characteristic，SROC）曲线，计算AUC。对可能引起异质性的因素，包括患者人种、研究类型、PET/CT 厂家、病例数、文献发表时间以及是否经过TSH 刺激进行Meta 回归分析，采用Z检验分析Dx-WBS 和Rx-WBS 2 种显像方法以及不同TSH 状态下18F-FDG PET/CT 的诊断效能是否存在差异。P＜0.05 为差异有统计学意义。

1.4.3 敏感性分析

采用敏感性分析判断研究结果的稳定性，逐篇剔除所纳入的文献后判断汇总灵敏度、特异度、DOR 的变化。若结果无明显改变则说明纳入文献的稳定性较好，反之则说明稳定性较差。

1.4.4 偏倚性分析

采用STATA 12.0 软件的Deeks 线性回归分析法评价文献的发表偏倚，P＞0.1 为差异无统计学意义，即纳入的文献不存在发表偏倚。

2 结果

2.1 纳入研究的基本特征和质量评价

通过对数据库的检索共获得文献934 篇，去除重复文献322 篇，阅读文章题目、摘要和全文后初筛排除与主题不相关的文献588 篇，根据纳入和排除标准复筛排除8 篇，最终纳入16 篇文献[10-25]进行Meta 分析，16 篇文献共1 036 例DTC 复发患者。纳入研究的基本特征和质量评价结果见表1。

2.2 Meta 分析结果

2.2.1 阈值效应及异质性检验

Tg 阳性且131I-WBS 阴性的DTC 复发患者通过18F-FDG PET/CT 诊断的r=-0.035，P=0.896，这表明不存在阈值效应；18F-FDG PET/CT 以DOR 为效应量计算（I2=47.5%，P=0.018），采用随机效应模型进行合并。18F-FDG PET/CT 诊断Tg 阳性且131I-WBS 阴性的DTC 复发患者的合并灵敏度为0.87（95%CI：0.82～0.91)、特异度为0.79（95%CI：0.68～0.86）、PLR=3.76（95%CI：2.32～6.09）、NLR=0.20（95%CI：0.14～0.27）、DOR=23.89（95%CI：13.23～43.12）、SROC 的AUC=0.91（标准误0.02）、Q 指数为0.837（标准误0.023）。其他具体数据见图1、2。

2.3 回归分析

Meta 回归分析结果显示，异质性可能源于病例数（r=1.462，P=0.021，相对DOR=4.32）（表2）。

2.4 敏感性分析和偏倚性分析

改变效应模型后，汇总的灵敏度、特异度和DOR 无明显变化，这表明Meta 分析结果较为稳定。Deeks 线性回归分析结果显示，各纳入研究之间存在较小的发表偏倚（P=0.070，图3）。

2.5 行Dx-WBS 与Rx-WBS 患者18F-FDG PET/CT诊断效能的比较

由图4 可见，行Dx-WBS 患者的18F-FDG PET/CT 的合并灵敏度为0.87（95%CI：0.75～0.94）、特 异 度为0.82（95%CI：0.65～0.92）、PLR=4.40（95%CI：1.68～11.53）、NLR=0.23（95%CI：0.15～0.35）、DOR=-26.68（95%CI：12.47～57.08）、SROC的AUC=0.91（标准误0.03）、Q 指数为0.837（标准误0.029）。由图5 可见，行Rx-WBS 患者的18F-FDG PET/CT 的合并灵敏度为0.90（95%CI：0.85～0.94）、特 异 度为0.76（95%CI：0.66～0.84）、PLR=3.39（95%CI：2.00～5.75）、NLR=0.16（95%CI：0.09～0.26）、DOR=24.64（95%CI：10.20～59.51）、SROC 的AUC=0.91（标准误0.06）、Q 指数为0.840（标准误0.066）。2 种显像方法的Q 指数的差异无统计学意义（Z=0.041，P=0.970）。

2.6 不同TSH 状态下18F-FDG PET/CT 诊断效能的比较

行Dx-WBS 患者在TSH 刺激状态下18F-FDG PET/CT 的合并灵敏度为0.79（95%CI：0.71～0.85）、特 异 度为0.87（95%CI：0.77～0.94）、PLR=5.00（95%CI：2.83～8.81）、NLR=0.28（95%CI：0.20～0.40）、DOR=18.46（95%CI：8.59～39.69）、SROC 的AUC=0.864（标准误0.039）、Q 指数为0.795（标准误0.038）、在TSH 抑制状态下18F-FDG PET/CT 的合并灵敏度为0.90（95%CI：0.82～0.95）、特异度为0.83（95%CI：0.72～0.90）、PLR=4.39（95%CI：2.79～6.91）、NLR=0.15（95%CI：0.09～0.26）、DOR=55.66（95%CI：19.23～161.2）、SROC 的AUC=0.944（标准误0.022）、Q 指数为0.883（标准误0.028）。行Dx-WBS 的患者2 种TSH 状态下的Q 指数的差异无统计学意义（Z=1.864，P=0.062）。

行Rx-WBS 的患者在TSH 刺激状态下18F-FDG PET/CT 的合并灵敏度为0.90（95%CI：0.86～0.94）、特 异 度为0.77（95%CI：0.68～0.84）、PLR=3.01（95%CI：1.28～7.07）、NLR=0.15（95%CI：0.08～0.28）、DOR=24.42（95%CI：8.44～70.67）、SROC 的AUC=0.935（标准误0.049）、Q 指数为0.871（标准误0.060）；在TSH 抑制状态下18F-FDG PET/CT 的合并灵敏度为0.88（95%CI：0.85～0.94）、特异度为0.76（95%CI：0.66～0.84）、PLR=3.17（95%CI：1.54～6.54）、NLR=0.20（95%CI：0.09～0.44）、DOR=21.87（95%CI：5.25～91.06）、SROC 的AUC=0.871（标准误0.121）、Q指数为0.801（标准误0.119）。行Rx-WBS 的患者2 种TSH 状态下的Q 指数的差异无统计学意义（Z=0.525，P=0.596）。

3 讨论

131I-WBS 有助于检出DTC 患者的病灶、指导其治疗、预测其预后，但部分患者由于转移灶失分化或病灶体积较小等原因而表现为131I-WBS 阴性，故需要更有效的方法来检出Tg 阳性且131I-WBS 阴性患者的复发和转移灶。18F-FDG 能直接参与细胞代谢，18F-FDG PET/CT 可从分子水平上反映组织的功能代谢情况，在肿瘤的早期诊断、临床分期和预后评估中具有重要作用[26-27]。有文献报道，DTC 复发灶具有低摄取131I、高摄取18F-FDG 的倾向[28-29]，18F-FDG PET/CT 能够同时提供病灶分子水平的代谢信息和精细的解剖形态学信息，因此其对于此类患者局部复发和转移灶的检出及精准定位具有重要价值。

本研究共纳入16 篇临床研究中行18F-FDG PET/CT 的1 036 例Tg 阳性且131I-WBS 阴性的DTC复发患者进行Meta 分析。18F-FDG PET/CT 对此类患者诊断的准确率、灵敏度和特异度较高，且DTC复发患者中18F-FDG PET/CT 真阳性患者是假阳性患者的3.76 倍（合并的PLR=3.76），真阴性患者18F-FDG PET/CT 的阴性概率是假阴性患者的5 倍（合并的NLR=0.20）。Meta 分析结果显示，本研究的异质性较低，异质性可能源于纳入研究的病例数，当病例数少于50 例时，可能使18F-FDG PET/CT 对此类DTC 患者的诊断效能产生一定影响。此外，18F-FDG PET/CT 技术、参数及序列的差异可能会导致结果出现偏差；纳入的文献既有中文文献，也有英文文献，且部分文献发表时间的跨度较大，导致可能存在一定的发表偏倚。

受限于131I 剂量，Dx-WBS 中部分病灶由于体积较小或肿瘤内摄取131I 剂量达不到仪器分辨率的要求而造成假阴性结果，这部分假阴性患者由于病灶依然具有摄碘功能而造成18F-FDG PET/CT 代谢较低，从而影响了其诊断效能。Rx-WBS 是131I 治疗的重要组成部分，其使用的131I 剂量较大，能够检出的病灶数量是Dx-WBS 的4 倍多，对于Tg 阳性的患者，Rx-WBS 较Dx-WBS 具有更高的诊断价值[30]。本研究结果显示，行Rx-WBS 的患者18F-FDG PET/CT 的鉴别诊断合并灵敏度有高于Dx-WBS 的趋势，但这可能是由于Dx-WBS 的131I 剂量限制导致部分体积较小的病灶显示为假阴性结果，而通常这部分病灶可能依旧摄碘而导致葡萄糖代谢较低，从而降低了18F-FDG PET/CT 诊断的灵敏度[31]。但是本研究行Dx-WBS 与Rx-WBS 患者18F-FDG PET/CT的Q 指数间的差异无统计学意义，这可能是由于多数DTC 复发患者的病灶具有碘抵抗的能力，131I剂量对18F-FDG PET/CT 的诊断效能并无直接影响，故2 组患者18F-FDG PET/CT 的鉴别诊断效能相当。

近年来，有许多关于不同TSH 状态下18F-FDG PET/CT 对DTC 复发患者的诊断效能研究，但结果不一。Ma 等[32]纳入了7 项前瞻性临床研究进行Meta 分析以评价TSH 对18F-FDG 摄取的影响，结果显示，在TSH 刺激状态下18F-FDG PET/CT 真阳性的患者数和病灶数均高于TSH 抑制状态。在一项前瞻性研究中，Leboulleux 等[7]评价了63 例Tg 阳性且131I-WBS 阴性的DTC 患者应用重组人TSH 对18F-FDG PET/CT 诊断结果的影响，结果显示，重组人TSH 的使用显著增加了检出的病灶数，但是在TSH 刺激与抑制状态下18F-FDG PET/CT检出的真阳性患者数没有差异。由于缺少对照和随访数据，以上2 篇文献均无法评估不同TSH 状态下18F-FDG PET/CT 的诊断效能。本研究分析DTC复发患者在TSH 刺激状态下18F-FDG PET/CT 的诊断效能未明显优于TSH 抑制状态，这可能与未纳入同一患者不同TSH 状态下18F-FDG PET/CT 诊断效能的自身对照研究有关。此外，本研究还有以下局限性：只包括基于患者的Meta 分析，由于临床上不可能对所有DTC 复发灶进行组织病理学检查，导致缺少基于病灶数量的18F-FDG PET/CT 诊断效能的研究，故缺少进一步的18F-FDGPET/CT诊断效能分析；未进一步区分在TSH 刺激状态下，停服T4与注射重组人TSH 的DTC 复发患者之间18F-FDG PET/CT 的诊断效能是否存在差异。因此，今后需要进一步地纳入更多研究和信息进行Meta分析。

综上，18F-FDG PET/CT 对Tg 阳性且131I-WBS阴性的DTC 复发患者具有很高的诊断效能，但不同TSH 状态下诊断效能的差异无统计学意义，行18F-FDG PET/CT 是否需要TSH 刺激仍然要根据临床管理的变化权衡。目前，国内关于18F-FDG PET/CT评估此类患者的文献仍然有限，未来有必要开展大规模的多中心研究进一步证实18F-FDG PET/CT 对DTC 复发患者的诊断效能。

利益冲突所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明郑皓负责数据的获取与分析、论文的撰写；张海波负责研究的实施；何蕊、方东负责文献的检索与质量评价；谢飞、江丽玲、苏玉林负责文献的整理、数据的分析；朱高红负责命题的提出、研究的设计