猪伪狂犬病病毒逃逸宿主天然免疫的新机制

猪伪狂犬病是由疱疹病毒科α 疱疹病毒亚科的伪狂犬病病毒（PRV）引起的急性传染病，可引起包括猪在内的多种家畜和野生动物发病，严重危害养猪业的发展。PRV 呈世界性分布，主要引起仔猪神经症状和母猪繁殖障碍，并在宿主体内建立持续性感染，极难清除。我国是伪狂犬病的高发频发地区，特别是2011 年以来，PRV 突破了传统疫苗的防护，产生了高致病的变异株，致使多数地区的不同规模猪场暴发猪伪狂犬病，给养猪业带来严重的经济损失。2017 年以来，PRV 还陆续出现了感染人的报道，感染患者出现眼内炎和急性脑炎，并有严重的神经系统后遗症，引起公共卫生领域的关注。因此，深入研究PRV 的致病机理和免疫逃逸机制对于PRV 的有效防控具有重要意义。I 型干扰素（IFN-I）是宿主抵御病毒感染的第一道防线，而α 疱疹病毒也相应地进化出多种机制来拮抗IFN-I 的抗病毒作用。IFN 主要是通过诱导形成转录复合体STAT1/2/IRF9 转录上调一系列抗病毒因子来发挥抗病毒作用。

近期发表于《Journal of Virology》的研究论文，报道了PRV 通过编码的早期蛋白EP0 对IFN 通路转录因子复合体的核心成员IRF9 进行转录抑制，从而下调细胞中IRF9 含量，阻碍IFN 诱导的转录激活，促进病毒复制的天然免疫逃逸机制。

该研究首先发现干扰素α（IFNα）对PRV EP0 敲除株（PRV-ΔEP0）较PRV 野生株（PRV-WT）具更强的抑制作用，并且证明这种差异并不是主要由被IFNα 诱导上调且能被EP0 降解的重要抗病毒蛋白PML 所介导。为了阐明EP0 抑制IFNα 抗病毒作用的机制，该研究检测了EP0 对IFNα 信号通路各环节的影响，发现EP0 虽然对上游信号通路没有影响，但却显著降低了IRF9 的表达量以及IFNα 诱导下游抗病毒基因ISGs的转录和表达，进而证明IRF9 表达水平的降低是EP0 抑制IFNα 转录上调抗病毒基因的主要原因。最后，该研究解析了EP0 降低IRF9 表达水平的分子机制，发现EP0 虽然与其同源蛋白人单纯疱疹病毒I 型编码的即早期蛋白ICP0 一样具有诱导宿主蛋白降解的能力，但EP0 降低IRF9 的机制并不是通过蛋白质降解，而是通过转录抑制，而且该活性是由功能不明确的C-端介导完成。

α 疱疹病毒在宿主体内建立持续感染与其进化出多重天然免疫逃逸机制有密切关系，因此深入研究PRV 逃逸宿主天然免疫应答机制对研制不在体内建立持续感染的新型疫苗具重要意义。该实验室近年来一系列研究表明PRV 可通过编码的多个蛋白对IFN信号通路多个节点进行抑制，从而达到对IFN 介导抗病毒作用的有效抑制。该研究进一步发现和阐明了PRV 早期蛋白EP0 对IFN 通路核心蛋白IRF9 的转录抑制作用，对全面揭示PRV 逃逸宿主天然免疫的分子机制，丰富IFN 信号调控及抗病毒机制的认识，以及PRV的有效防控均具有重要意义。