局部进展期直肠癌新辅助化疗的研究进展

吴远涛 黎峰

1.苍梧县人民医院 广西 梧州 543000；2.梧州市红十字会医院胃肠外科 广西 梧州 543000

直肠癌是我国常见的消化道恶性肿瘤疾病，2015年我国结直肠癌发病率位于恶性肿瘤的第三位、恶性肿瘤死亡率第五位[1]。在疾病早期症状较为隐匿，确诊时发展为进展期。因盆腔结构较为复杂、手术空间小，局部进展期直肠癌（LARC）手术切除难度加大，局部复发率低、并发症发生率高等，对此，临床研究人员认为以手术为主、辅助化疗综合方案治疗[2]。当前，LARC主要标准治疗模式是术前同步放化疗（RT）或短程术前放疗（SCRT），之后行全直肠系膜切除术（TME）联合新辅助化疗[3]。虽新辅助放化疗提高了保肛率、局部控制率、肿瘤病理完全缓解率（ypCR）等，但远处转移率和与放射治疗相关毒性未获益[4]。因此，现针对LARC不同治疗模式进行综述。

1 新辅助放疗

1.1 术前放疗剂量分割

大量研究显示，患者通过术前放疗能提高ypCR率、TN将期率和保肛率等。术前放疗通畅包含短程大分割放疗（SCRT）和长程放疗（LCRT），前者剂量在25Gy，放疗结束后1周进行手术，后者为常规分割放疗，剂量为45.0～50.4Gy，结束放疗后6～8周进行手术。目前将LCRT和SCRT放疗模式直接比较临床研究较少。栗国[5]研究将短程放疗组采用SCRT，长程放化疗组以常规分割放疗，结果显示，术前短程放疗和长程放化疗对LARC患者长期生活质量的影响并无明显差别。张中德[6]将直肠癌根治术患者随机分短程组以大分割短程放疗和长程组以常规分割长程放疗，在4～6周后进行直肠癌根治术，结果显示，两组切口感染、出血、腹腔内感染、吻合口瘘、切口不愈合发生率及术后1年复发率和死亡率相近。

1.2 同期加量调强放疗（SIB-IMRT）

目前LARC新辅助放化疗一般使用三维适形方疗技术，给予全盆腔45～50.4Gy/25～28次方案，化疗以5-FU持续滴注与四氢叶酸钙。多项研究表示[7]，在一定范围内肿瘤受照剂量增加能提高保肛率、ypCR以及减少局部复发与远处转移等，同时能耐受不良反应。国外一项研究表示[8]，放疗剂量达92Gy，半数患者能达到ypCR，并且ypCR在放疗剂量达60ypCR后呈指数增长。荷兰一项研究也得出此类结果[9]。多数学者表示，SIB-IMRT是较为理想的LARC术前放疗技术。由丁叔波[10]研究结果可知，LARC患者行SIB-IMRT是可行方案，和三维适形放疗对比能进一步提高病理将期。此外，杨咏强[11]研究报道，对13例Ⅱ～Ⅲ期可手术切除的直肠癌患者接受术前SIB-IMRT，给予肿瘤原发病灶及转移淋巴结56.25 Gy/25次(2.25 Gy/次)，高危复发区域和区域淋巴引流区50 Gy/25次(2.0 Gy/次)，并口服卡培他滨同步化疗（825mg/m2,2次/d），其认为是SIBIMRT并口服卡培他滨的术前同步放化疗方案安全可行，且疗效好和不良反应发生率低。

2 新辅助放化疗中同期化疗方案

2.1 联合奥沙利铂（OXP）

OXP的联合使用获取了理想的ypCR率，但能否提高生存获益仍未有定论。Zheng[12]研究将5597例患者是否添加OXP分两组，结果显示，添加OXP患者ypCR率提高（RR=1.208,95%CI=1.070～1.364,P=0.002），并降低了局部发率，另外，使患者DFS提高，此外，保肛手术率、术后并发症与OS以及RO切除率未有差异，但由另一学者表示[13]，添加OXP不可改善患者DFS。

2.2 联合卡培他滨与替吉奥(S-1)

NCCN指南推荐静脉输注氟尿嘧啶（5-FU）或卡培他滨口服能作为术前同步化疗首选方式。相关研究表示，两者具有相似的近、远期疗效，且在ypCR率、局部控制率和PS方面未有差异，同时不良反应能耐受。Jootun[14]针对542例接受新辅助放化疗患者进行回顾性分析，盆腔放疗和口服卡培他滨或输注S-FU，其ypCR率分别是9.5%、20%。S-1是氟尿嘧啶衍生物，主要成分是吉美嘧啶、替加氟、奥替拉西钾，替加氟能在活体内转化成为5-FU，吉美嘧啶则能抑制S-FU分解代谢，进而长时间维持血药浓度，其疗效近似持续输注5-FU， 其中奥替拉西钾则能选择性抑制5-FU代谢酶，使消化道中药物浓度远高于血清[15]。容谦[16]针对LARC患者给予对照组术前使用替吉奥化疗，试验组术前强调放疗联合同步替吉奥化疗，结果显示，试验组的ORR和DCR均高于对照组，另外，CA242、CEA、CA199、VEGF-C水平试验组低于对照组。另有研究表示[17]，S-1联合新辅助放化疗在直肠癌中不良反应温和，疗效和卡培他滨相似，并或较为理想的ypCR率。

3 延长放疗至手术时间间隔期

研究表明，直肠癌解剖部位和特点决定了手术策略，局部进展期中地低位直肠癌标准术式为TME。有学者[18]表示，SCRT联合TME能提高肿瘤局部控制率，但放疗和手术时间间隔短，未能给予肿瘤足够退缩和降解时间，为弥补此缺陷，故近些年多数临床试验在SCRT结束之后延长至6～8周展开手术。王太芳[19]研究结果显示，LCRT组在R0切除率、T分期降期率和病理反应率方面均高于SCRT组，但也增加了早期不良反应发生率，而在局部复发率、保肛率、远处转移率、总生存率、无瘤生存率、晚期严重不良反应发生率、术后并发症均相近（P＞0.05）。说明，LCRT推迟手术同样能获得较高将期率，还未增加手术难度和并发症发生率。

4 小结

目前，以术前新辅助化疗6～8周后联合TME术是LARC患者标准治疗方案，但其并不意味着适于所有患者，需针对患者肿瘤临床分期、年龄、病理特征等因素，对新辅助治疗模式行个体化优化，包含剂量改变、优化临床方案、手术时间等，从而提高患者临床疗效和生活质量。