帕金森病轻度认知障碍的治疗进展

钟廷冲

灵山县人民医院 广西 钦州 535400

【前言】

帕金森病最早由英国医生Iames Parkinson于1817年首次提出，属于临床上较为常见的一种神经变性病，好发于中老年人群，临床表现出肌强直、动作迟缓、震颤、睡眠行为异常、认知功能减退等症状[1]。截止目前为止，帕金森疾病全球范围内影响人数已达数百万人，患病率随年龄增大而增加，肖娟等[2]学者调查统计，预计2030年全球帕金森患病人数可能翻一番。认知功能障碍作为帕金森病（PD）中典型的非运动症状之一，这种认知下降是完全不符合年龄阶段，但并不影响患者的基本功能活动，临床上依据患者认知障碍的严重程度将其分为帕金森病轻度认知障碍（PD-MCI）与帕金森病痴呆（PDD），在对PD患者进行随访期间，约16-62%的PD-MCI患者逐渐发展为PDD，5年随访中PD-MCI发展为PDD的几率约39%-50%，故可将PD-MCI作为诱发PDD的独立危险因素，一旦PD患者认知功能障碍发展至PDD时，已对患者社会功能及生活质量造成严重影响，因此，尽早诊断PD－MCI并采取有效干预十分必要，有助于发现认知受损进展的潜在机制，帮助医护人员识别新的治疗靶点，延缓甚至阻止PDD发生发展，对于提高PD患者预后也具有至关重要的临床意义[3]。

1、PD－MCI概念

当PD由正常认知向PDD过渡时，即为PD-MCI，该种患者随时间进展可向PD无认知障碍或PDD转化，被认为是PD认知障碍的临床前期阶段，可由PD患者主观感觉到认知功能降低或陪护者报告或临床医师观察发现，并经神经心理测试证实存在。但PD-MCI严重程度尚未达到PDD标准，不会对患者独立日常生活能力造成严重影响。

2、PD-MCI病理特征及发病机制

目前，医学界尚未完全明确PD-MCI发病机制，越来越多的学者经研究指出不同神经递质改变可能是导致PD患者认知功能障碍的主要机制。据尸检病理研究提示，PD认知障碍者皮层同时多种复合型病理改变，例如存在α-突触核蛋白广泛沉积、阿尔茨海默病样、皮层下微血管病变等，其阿尔茨海默病理特征为β-淀粉样蛋白沉积与神经纤维缠结。程家琴等[4]人研究指出，＞1/3的PD患者皮质上沉积β淀粉样蛋白，但其可能只是一个中间过程或结局，还需开展更多的分子研究。刘征等[5]学者调查显示，约60%的PDD患者存在路易小体与β淀粉样蛋白斑块，其认知功能恶化更快，生存期更短，仅有3%的患者同时存在三种病理改变。神经递质传递障碍、脑白质损害在PD-MCI发病机制中也具有重要作用。其中后部皮层相关认知障碍可能与皮层、基底核乙酰胆碱能受损相关，例如视空间功能障碍、言语流畅性等；中脑-皮层通路多巴胺受损可能与执行功能障碍相关；警觉性、认知灵活性下降可能与蓝斑去甲肾上腺素受损。彭芹等[6]学者研究中指出，当机体处于纹状体多巴胺去神经支配及岛叶D2受体缺失情况下，诱发PD-MCI可能性较大。另一研究文献中指出，早期PD患者黑质纹状体多巴胺能不足主要与执行功能受损相关，而不受记忆力或视空间能力影响。PD患者视空间能力损伤多是由于空间转换程序异常所致，而上述程序则由辅助运动区、顶叶皮质多巴胺通路、联系基底节等所介导。

3、临床表现

3.1 PD-MCI亚型

PD-MCI临床表现复杂多样，涉及多项认知域损害，按照受损认知领域不同将PD-MCI划分为2种亚型：（1）单域PD-MCI，是指单一认知域两项测验异常，其他正常；（2）多域PD-MCI，≥2个受损认知领域中至少有一项测验异常。PD-MCI存在异质性，主要为额叶皮质下注意力-执行区域受损，也可能存在视空间能力及记忆力受损。总体来说，PD-MCI患者中最为普遍的亚型为非遗忘性单域受损。

3.2 PD-MCI运动症状特点

PD患者中最为重要且典型的症状即运动症状，明确PD-MCI运动症状有助于早期识别及检测PD-MCI病情发展。但当前国内外与PD-MCI、PD-MCI与PD运动症状相关性的研究内容较为匮乏，医学界也尚未形成统一意见。国外有学者研究指出，帕金森病首发运动症状与其认知功能之间具有一定相关性，首发症状为姿势步态异常者的认知功能评分显著低于首发症状为震颤者，但也有研究指出[7]，PD-MCI患者姿势稳定性评分均高于PD正常认知功能者（P＜0.05）。故可认为主要症状为姿势稳定性的可能与PD认知功能异常发生具有一定关系。

4、治疗进展

4.1 药理学治疗

目前，临床上尚未研制出彻底根治PD-MCI的特效药物，胆碱酶抑制剂和兴奋性氨基酸受体拮抗剂是临床上常用的药物，胆碱能的退化可导致患者步态、认知或精神异常。多奈哌齐作为胆碱酶抑制剂的代表药物，可显著改善患者认知障碍，减轻精神症状，且药物耐受性良好。顾超等[8]学者给予83例PD-MCI患者多奈哌齐药物治疗，口服，每天1次，每次5mg，结果显示，患者治疗有效率高达93.98%（78/83）。李瑞琳等[9]学者研究中也主张治疗PD-MCI时应尽早给予抗胆碱酷酶抑制剂，例如多奈哌齐、重酒石酸卡巴拉汀等药物，减少或者直接停用抗胆碱能药物。美金刚作为一种兴奋性氨基酸受体拮抗剂，在改善PD患者认知障碍及神经精神症状、运动功能方面也发挥了不小的作用。据韦君丽等人研究表明[10]，司来吉兰作为一种典型的B型单胺氧化酶抑制剂，能够有效改善PD-MCI患者执行力，帮助其集中注意力，提高了患者对于自我精神与认知的管理能力。此外，利凡斯的明可能在治疗PD患者认知功能异常方面发挥特别作用。在新型药物试验测试中，尼洛替尼虽取得了成功，但仍处第一动物模型阶段。普拉西单抗正在被用于第一临床试验中[11]。通过荟萃分析发现，胆碱酯酶抑制剂或美金刚胺能够改善PD-MCI患者认知与运动功能。此外，肠道微生物菌群作为PD患者一项重要的致病因素，也可能为PD-MCI药物治疗提供一个新的研究思路与方向。

4.2 非药理学治疗

（1）运动干预

越来越多的实践研究证明，加强体育锻炼对于PD-MCI患者具有积极意义，其作为一种经济有效、风险低、安全性高的干预方案，患者及其家属均易于接受。朱斌等[12]文献中指出，人一生中患有PD-MCI的风险与其所开展的体育活动之间成负相关。根据徐剑霞等人[13]研究，在医师指导下，选择适宜、科学的体育锻炼有利于调节患者神经生理学过程，减缓PD-MCI症状，特别是中度认知障碍与躯体障碍患者。体育锻炼也可减轻多巴胺能神经元损伤，缓解细胞炎症，降低氧化应激程度，在非药物干预中占据重要地位。即使机体处于病理条件下，规律性运动也可通过降低肿瘤坏死因子-α（TNF-α）积极地诱导炎症变化，发挥缓和炎症反应、减轻机体损伤的作用。对体育锻炼的适应干预过程进行分析：增加胰岛素/胰岛素样生长因子敏感性，提高酮利用率；随生物能学不断改善，成纤维细胞生长因子、血管内皮生长因子、脑源性神经营养因子的表达水平不断增加；神经可塑性持续性增强。董珍等[14]人选取了75例PD-MCI患者作为研究对象，指导其开展有氧运动、伸展训练与平衡训练，结果显示，与干预前相比，患者运动功能明显增强（P＜0.05），此外，其学习精神运动的能力也不断改善。据帕金森标记物研究显示，在美国心脏协会建议指导下，383例PD-MCI患者每周进行中等强度（150分钟）或剧烈运动（75分钟），可有效改善其整体认知功能，提高其持续注意力以及精神灵活性[15]。

（2）认知训练和经颅电刺激

经过诸位学者研究发现，认知训练以及经颅直流电刺激在PD-MCI补充治疗策略中发挥了潜在作用[16]。陈宇昆等[17]学者对PD-MCI患者开展了重复阳极经颅直流电刺激，发现患者抑郁、焦虑情绪评分明显降低（P＜0.05），运动能力与认知功能明显提高（P＜0.05），特别是整体认知以及语言流利性方面获得了极大幅度地提升，在持续随访3个月后发现患者康复效果稳定。此外，在对患者前额叶内侧皮层开展经颅直流电刺激干预时，患者心理认知能力增强，也代表了该种刺激技术能够提升PD-MCI患者社会认知能力。韩小改文献[18]中指导64例PD-MCI患者使用计算机开展认知训练，每周4天，每天持续30分钟，共4周，结果发现患者认知障碍获得明显改善。

5、小结

PD-MCI在发病早期或开始多巴胺治疗前就可出现，患者认知伤害涉及领域或是认知功能下降程度均存在异质性，不会对患者正常生活功能造成严重负面影响，但患者工具应用能力有所降低，且PD-MCI病情增加进展为PDD的概率较高，严重影响预后及生活质量，但患者恢复为正常认知水平的概率仍然存在。因此，早期发现、诊断并积极地治疗干预PDMCI、延缓病情转化对于减轻疾病损伤、改善患者预后尤为重要[19]。但截止目前为止，临床上关于PD-MCI的治疗仍无统一指南，当前研究存在一定局限性，真正可减缓或终止PD患者认知功能减退的治疗方法较为少，为此，后期需研究人员大量开展实验研究，进行更加深入的研究和探讨，进一步探索研究阻止或延缓PD-MCI转化为痴呆的药物，以期获得改善PD-MCI患者认知功能的有效途径。