基于肠道菌群探讨健脾益胃法干预胃癌化疗后的新视角

陈明

吉林大学第一医院二部 吉林 长春 130000

胃癌是一种起源于胃上皮组织的高转移恶性肿瘤[1]。胃癌的发病率居全球第五位，死亡率居全球第三位。近年来，胃癌的发病率和死亡率呈迅速上升趋势，亚洲地区发病率也明显升高[2]。研究表明，肠道微生态对胃癌的发生发展具有重要的影响。当胃内出现恶性肿瘤后，胃肠道微生态环境发生变化，菌株的正常组合可以转化为致病状态，刺激肠道黏膜，恶性肿瘤的快速生长降低了黏膜屏障的营养水平，加重肠黏膜损伤和绒毛萎缩，影响营养物的吸收和利用[3]。化疗治疗后厌氧菌数量及微生物多样性的减少会增加肠道通透性，造成肠道生物屏障减弱，肠黏膜受损。中医脾胃学说与肠道菌群功能相近，因此，运用中医药优势调控肠道菌群，能提高胃癌患者的临床疗效，为其化疗保驾护航。

1 胃癌与肠道菌群的免疫学机制

1.1 胃肠道黏膜屏障受损

肠道微生物有助于维持完整的胃肠屏障，屏障的破坏会引起炎症或过敏性疾病[4-5]。胃癌的发生会影响胃肠道微环境，致病菌增多刺激肠道黏膜，加重肠黏膜损伤和绒毛萎缩，影响肠道内营养物的吸收和利用。化疗治疗后，厌氧菌数量及微生物多样性的减少，都会增加肠道通透性[6]。各种因素造成肠道生物屏障功能减弱，肠黏膜受损，大量外源性致病菌入侵，大量促炎细胞因子刺激破坏肠道黏膜屏障，肠壁通透性增强，引起肠道菌群失衡及内毒素移位，最终发生细菌系统炎症反应综合征和多器官功能障碍综合征。益生菌可以防止病原微生物的感染，维持肠黏膜完整，增强肠道黏膜局部免疫水平，从而有助于维持肠道内环境稳定[7]。Nagano等[8]从几项动物研究得出，益生菌似乎在某种程度上对预防癌症有效。Hsieh等[9]发现，我国台湾地区胃癌患者胃微生物群中梭状芽孢杆菌和梭状芽孢杆菌丰度增加，胃癌患者胃环境发生改变。

1.2 胃肠道微生态免疫调节

失衡肠道菌群对免疫系统可起到双向调控的作用，既可抑癌亦可促癌。益生菌调节肠道微生物群，抑制潜在病原体对肠道的定植，防止病原菌通过肠壁移位，保护肠道上皮的完整性，稳定肠道黏膜屏障[10]。益生菌在人体中可调节宿主免疫系统，增强机体的免疫力和抗病力。益生菌所产生的特异性免疫调节因子能激发宿主的免疫功能，其作用机制可能与益生菌的抗感染或抗癌能力密切相关[11-13]。郑辞华[14]研究发现益生菌能促进肠道新的微生态平衡形成，稳定肠上皮间紧密连接蛋白结构，维持肠黏膜免疫能力；下调炎症信号通路，阻止促炎因子的释放，降低机体及肠道炎症反应。张丹等[15]发现胃癌模型大鼠经干酪乳杆菌干预后，肿瘤组织中的T淋巴细胞、外周血中T淋巴细胞及NK细胞活性显著增强，治疗组较模型组炎性细胞及癌细胞数量减少，且与干酪乳杆菌剂量有关，其作用机制可能是通过下调TLR-4、NF-κB p65蛋白表达，抑制TLR-NF-κB信号通路有关。Hwang等[16]研究了干酪乳杆菌提取物在胃癌KATO3细胞的抗增殖和细胞凋亡中的作用。益生菌通过灭活NF-jB启动子活性并随后降低mTOR信号的磷酸化来诱导细胞凋亡。

1.3 胃肠道菌群代谢产物

肠道微生物菌群能够生产各种生物活性成分和微量营养素（如必需维生素），以及将膳食纤维和复合碳水化合物发酵成短链脂肪酸（如乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐）。微生物来源的碳水化合物代谢成短链脂肪酸可能会刺激癌症引发上皮细胞增殖，从而促进致癌作用[17]。胃肠道肿瘤影响肠道菌群失调，致病菌乘机大量繁殖，肿瘤自身产生的异常代谢物主要来自于糖代谢、脂代谢和氨基酸代谢，如乳酸、琥珀酸、延胡索酸、（R）-2-羟基戊二酸、氨基酸、乙酰辅酶A、胆固醇、前列腺素E2、腺苷酸等代谢产物[18]。这些代谢产物都参与肿瘤细胞的代谢过程，异常的代谢产物能够将部分细菌酶催化，使得致癌前体物质向致癌物质转化，最终诱发癌症[19]。Cao等[20]研究发现脱氧胆酸诱导后Apcmin/+小鼠的肠道菌群发生变化，出现肠道屏障受损、肠道炎症，促进胃肠癌的发生发展。而益生菌可以恢复肠道菌群平衡，抑制肠道中病原菌的生长，降低有毒代谢产物的活性，在胃癌治疗过程中发挥至关重要的作用。

2 中医“脾胃”与肠道菌群的关系

中医的“脾胃”包括整个消化系统，消化系统依赖于脾胃的运化功能，脾胃居于中焦，能促进胃肠吸收水谷精微，转输津液，濡养脏腑组织，促进人体的生长发育。当脾失健运则会出现消化吸收障碍、气血生化乏源、津液代谢紊乱。肠道是中医“脾主运化”发挥作用的首要部位，研究发现，脾胃受纳腐熟水谷，主运化及升清降浊等生理功能，与肠道菌群的某些功能十分相似。正常的肠道菌群参与机体的消化吸收、免疫防御以及营养物质代谢，维持机体的平衡，当肠道菌群发生紊乱时，最直接的就是消化系统疾病，如肠易激综合征、胃癌、结肠癌等，最终各个脏腑之间的平衡被打破，从而引发疾病。

3 胃癌与肠道菌群的关系

中医将胃癌可归属于“胃脘痛”“积聚”“噎膈”“脾积”等范畴，脾居中焦，为气机升降的枢纽，脾与胃互为表里，当脾胃气机升降失常，运化失司，水湿积聚，痰液内生，日久化生成癥瘕痞块。胃癌患者的病机关键是脾虚，脾虚贯穿于胃癌患者的始终，是以脾虚为本，邪实为标，胃癌患者经手术及放化疗后正气亏损，依赖于气血化生之源——脾脏，因此，徐景藩教授认为治疗胃癌当扶助正气，调和阴阳，健脾和胃通络、顾护人体阴液等为主[21]。现代医学认为，肠道菌群能维持肠道的正常生理功能、调节机体免疫，是调节机体内在平衡的关键。故脾胃实现功能的部位有可能正是依靠肠道菌群。胃癌患者菌群失调，肠道微生态结构改变，影响其发展及预后，因此，中医可通过调护脾胃功能促使肠道菌群恢复正常，改善肿瘤的微环境，为胃癌的治疗提供新的思路。

4 健脾益胃法调控肠道菌群平衡，协助化疗，减毒增效

4.1 改善胃肠道微生态结构

胃肠道肿瘤与肠道菌群相互联系，中医从调理脾胃入手，调节肠道菌群抑制肿瘤的发生发展，中药经口服后进入胃肠道，肠道菌群能分解中药成分，对肠道黏膜上的微生物产生影响，调节肠道菌群的结构及功能，从而发挥其药物疗效起到抗癌作用。吴娟等[22]临床观察发现胃癌患者化疗后给予健脾养胃方加减使得其肠道菌群丰富度增加，更接近正常对照组。李华等[23]研究发现参苓白术散加减可促进肠道有益菌生长，致病菌数量减少，减轻菌群易位，促进胃癌化疗术后患者肠道菌群的平衡，减轻消化道不良反应。动物实验研究中，刘宁宁等[24]发现幽门螺杆菌感染模型小鼠容易发生胃黏膜癌变，增加胃黏膜微血管密度和血管内皮生长因子的表达，健脾解毒方可抑制二者的表达，降低小鼠胃癌的发病率。研究发现，清热化湿方可逆转N-甲基-N-亚硝基脲联合幽门螺杆菌胃癌模型小鼠胃黏膜异常增生及癌前病变，其机制可能与下调CD14、NF-κB的表达有关[25]。陈彬等[26]发现健脾解毒方调节菌群失调，扶植双歧杆菌、乳杆菌等有益菌的生长繁殖，使菌群恢复平衡，抑制脾虚荷瘤鼠皮下瘤生长、提高免疫力、减轻炎症反应。魏俊等[27]研究发现胃肠道肿瘤患者术后发生肠道菌群失调，予以甘草泻心汤能调节菌群平衡，减少胃肠肿瘤患者术后可能出现的各种并发症。

4.2 保护胃肠道黏膜屏障

当脾胃功能虚弱时，胃黏膜屏障功能减弱，致病菌侵袭，损伤程度越重，胃癌发病率越高。大多数胃癌前病变及胃癌患者多以“脾胃虚弱、胃失濡养”。因此，健脾益胃法能增强胃黏膜屏障防御功能，改善黏膜萎缩、肠化与异型增生，以防发展为癌前病变甚至胃癌。安婉丽等[28]研究分析补气健脾、渗湿利水类药物可改善肠道菌群失调，调节肠道运动、抑制炎症因子、保护肠道黏膜屏障。刘玉晖等[29]发现参苓白术散能有效逆转肠黏膜屏障损伤，调节肠上皮细胞间细胞紧密连接，维护肠黏膜屏障功能。王东旭[30]发现益气健脾方药四君子汤能提升胃和小肠黏膜紧密连接和黏附连接蛋白表达水平，以防胃和小肠黏膜受损。赵盛云[31]发现脾虚证模型大鼠胃黏膜屏障功能减弱，脾虚与胃黏膜屏障功能具有关联性，四君子汤可改善脾虚证大鼠模型胃黏膜屏障功能。周富海等[32]认为健脾通里中药通过增加有益菌，减少致病菌，抑制炎症因子释放，保护肠黏膜生物屏障。

4.3 增强胃肠免疫功能

脾胃为“后天之本”，中医脾胃功能即为现代医学的消化系统。脾胃与免疫功能关系密切，脾胃强健，运化的气血精微物质为免疫系统提供所需的营养支持，则机体的免疫力强，反之则弱。“百病皆由脾胃衰而生”，当脾运化功能失常、肠道菌群发生紊乱时，一种情况是益生菌数量下降，影响机体对营养的吸收，降低机体免疫力。这种情况下，脾气虚损，生化无源，运化失司，出现纳呆、泄泻、消瘦等，或进一步出现脾阳虚损。另一种情况是原有的正常菌群减少，外籍菌增多，菌群比例失调，肠道代谢失常，产生有害物质，局部肠壁内淋巴组织达成的动态平衡被打破，分泌的炎症递质种类和数量增多，影响消化吸收、免疫防御和多系统疾病。以上情况导致脾胃功能失调，气血生化乏源，机体调节失衡，百病由生。蒋焱平[33]研究表明玉屏风散复方多糖能减轻免疫抑制模型小鼠肠黏膜损伤，其作用机制主要是调节Bcl-2/Bax、P53/Caspase3和TNF-α的表达，调控小肠黏膜上皮细胞的凋亡，增强模型小鼠肠黏膜免疫功能。黄争荣等[34]研究表明参苓白术散可提高荷瘤鼠IL-2、IFN-γ、TNF-α的水平，并能有效降低晚期胃癌化疗患者的毒副反应，提高机体免疫功能。吴秀等[35]研究发现四君子汤多糖能显著增加益生菌，抑制有害菌产生，提高SIgA分泌水平，调节肠道菌群失衡，增强脾虚型小鼠免疫功能。

4.4 抑制有害代谢产物

肠道菌群参与机体营养物质吸收、代谢，与中医脾胃功能相似，脾主运化、脾气散精，脾虚运化失常，脾虚脾不散精，肠道菌群失衡影响代谢酶及代谢产物的生成，因此，维持肠道菌群平衡，可防止其代谢产物参与胃癌发生发展的各环节。李越等[36]研究发现参苓白术散可调控肠道菌群，参与脂质代谢，促进肠道菌群的重塑。徐珊等[37]发现温阳运脾止泻功效的中药复方能明显提高脾虚泻患儿粪便中丁酸、异丁酸、异戊酸的水平。其作用机制可能与调节肠道菌群平衡和肠道免疫，改善肠道内环境有关。陈璐等[38]发现“调神健脾”针法改善患者腹痛、腹泻症状，其机制可能与改变肠道菌群结构与多样性、降低粪便中短链脂肪酸含量有关。林萍等[39]发现四君子汤、参苓白术散等复方多糖可调节肠道菌群平衡，影响肠道产丁酸菌/丁酸含量，促进肠道有益菌生长、抑制致病菌生长，保护肠黏膜的完整性。中药也可促进肠道菌群的代谢产物SCFA的产生，进而起到防治疾病的作用，如山楂多糖可以促进三种拟杆菌的生长，产生SCFA，改善肠黏膜的完整性[40]。

5 结语

胃癌的发生发展与胃肠道微生态相伴而行，密不可分。本文以中医脾胃理论为基础，主要通过调节肠道菌群、保护肠黏膜屏障和调节免疫应答及抑制肠道菌群代谢产物等四个方面，针对个体调节肠道菌群，提高人体免疫力，减少化疗后的不良反应，抑制肿瘤的发生发展。目前，调节胃肠道微生态直接作用于胃癌的研究相对较少，其作用机制复杂，现有研究仍存在诸多不足，主要体现在：①调节肠道菌群能够抑制肿瘤生长，然而胃恶性肿瘤与肠道菌群之间的发生机制的研究尚处在初级阶段；②基于中医脾胃理论调节肠道菌群是双向调节的作用，既可以恢复肠道菌群失衡，又能破坏肠道菌群平衡，调节作用与中药药物剂量及配伍相关，作用机制复杂；③中医药调节胃肠道菌群作用于胃癌多以成方或自拟方为主，成分复杂，导致其研究靶点、通路、机制的多重交叉，难以识别具有特异治疗作用的中药单体有效成分。今后可以通过免疫机制、生物分子学、基因等研究来探讨其机制，发掘新的抗肿瘤靶点或通路，并深入研究中医理论指导下调节胃肠道菌群治疗胃癌的作用机制，从而更好地指导及应用于临床治疗。