中药颗粒剂生产工艺的研究进展

黄鸿敖 符军 韦世民 林忆龙 罗森铭

广西中医药大学附属瑞康医院 广西 南宁 530011

中药颗粒剂最早出现于上世纪70年代，其主要是指通过相应设备及工艺提取中药材中的有效成分并混入适合的辅料制成干颗粒状药物[1-2]。中药颗粒剂不仅具备汤剂能够被人体快速吸收的特点，并且与传统汤剂、酒剂等剂型相比，方便携带，可随时服用，同时与片剂相比具有更高的生物利用度，且制备工艺更加简单，因此目前该剂型已广泛应用于临床中，受到了医师及患者的一致好评[3]。早期制造生产中药颗粒剂时由于所用材料多含药材细末，因此通常情况下多依据以往经验确定生产工艺[4]。近些年来随着对制剂质量的要求日益趋于严格，再加上新技术、新设备及新辅料的广泛应用，在很大程度上促进了中药颗粒剂生产工艺的发展。重要配方颗粒目前已经成为中药颗粒剂的主要发展方向，并且国家有关部门明确规定了中药颗粒有效成分的含量，这使中药颗粒剂的质量及用药安全性得到了进一步的保障。基于此，本文对中药颗粒剂生产工艺的进展进行了研究，现报告如下。

1．中药颗粒剂的提取工艺

荣云龙等[5]指出制备生产中药颗粒剂的关键在于有效提取、浓缩原药材。最初主要通过煎煮法、蒸馏法、浸渍法等提取中药有效成分，目前煎煮法仍是较为常用的提取方法，但是该方法效率较低，浸出率仅略高于50%，因此主要用于提取部分具有较强水溶性的中药有效成分。近些年来随着多种新技术、新设备的逐步应用，使中药颗粒剂的质量得到了明显提升。其中，以超滤膜作为分离介质的膜分离技术能够将不同分子量的分子有效分离；大孔树脂吸附分离技术能够利用特殊的吸附剂选择性吸附中药煎液中的有效成分，并将其中的无效成分祛除；超临界流体萃取法具有较高的提取效率，在脂溶性、小分子量的中药物质提取中应用广泛；超声提取法能够利用超声波使溶剂穿透力增大，使药物溶出速度提高，从而使提取时间缩短，能够使药物提取效率显著上升[6]。除该方法外，微薄辅助萃取技术、分子蒸馏技术等都能够使提取效率大幅提高。

2．中药颗粒剂的纯化浓缩工艺

2.1 中药颗粒剂的纯工艺

中药的纯化工艺与有效物质的分离存在密切联系，其中水提醇沉法是应用较为广泛的纯化工艺。中药水提取具有大剂量、不稳定及易吸潮等特点，这在很大程度上提高了中药制剂成型的难度，并且会不同程度的损失有机酸、生物碱等活性成分，其中损失最多的物质主要是多糖和微量元素[7]。近些年来开始通过絮凝沉淀法、超滤法等新技术对中药有效物质进行纯化浓缩。其中，絮凝沉淀法是指在中药水提液中加入絮凝剂，通过电中和及吸附作用，使蛋白质、树胶等携带负电的亲水胶体粒子沉淀，从而对中药物质进行分离、纯化；超滤法是指利用孔径小于0.1μm的超滤膜将大于膜孔的微粒及微生物有效去除，该方法具有较高的纯化效率，且耗能较少，不会产生二次污染[8]。除此之外，大孔树脂吸附法也是一种比较常用的纯化工艺，该方法主要利用白色球形颗粒状物分离、纯化天然产物，对水溶性化合物的纯化效果尤佳。

2.2 中药颗粒剂的浓缩工艺

李玥等[9]指出在有效提取、浓缩中药后，如何将其浓缩成浸膏以满足生产所需，与之后制粒工作的顺利开展关系密切。若稠浸膏相对密度较小，则制粒时加入的辅料越多，服用剂量越大；若稠浸膏相对密度较大，则制粒时加入的辅料越少，服用的剂量越小。目前，在实际的生产过程中多采用相对密度在1.30-1.35之间的稠浸膏，需要注意的是在对稠浸膏相对密度的上限进行确定时应对生产设备的浓缩能力进行充分考虑。另外，在对不同中药稠浸膏的相对密度进行确定时要对其药材成分的性质进行充分考虑，从而使服用剂量的稳定性得到充分保障。若药材中含有较多黏性成分，则可以在合理范围内降低稠浸膏的相对密度，若为一般药材则可以适当增大稠浸膏的相对密度。在制作软材时若要使用黏性较大的稠浸膏，可以取适量乙醇将稠浸膏调湿，若稠浸膏的黏度较高，则可相应提高所用乙醇的浓度。降低稠浸膏黏度，能够将稠浸膏与辅料搅拌的更加均匀，便于制粒，且能够使制得较为均匀的颗粒。

3．中药颗粒剂的制备工艺

3.1 选用辅料

3.1.1 稀释剂

淀粉、蔗糖等均为常用的稀释剂，但蔗糖具有较强的吸湿性，因此目前多以乳糖代替蔗糖。乳糖遇水易溶，具有较为稳定的化学性质，不会产生吸湿作用，因此与中药药物混合后不容易发生化学反应，不会明显影响主药含量测定。除乳糖外，此类辅料还包括木糖醇、甘露醇等。

3.1.2 崩解剂

由于中药浸膏通常具有较大的粘度，因此往往需要加入淀粉作为崩解剂使中药颗粒剂的崩解度及释放度提高。其中，羟甲基淀粉钠、 微晶纤维素是最为常用的崩解剂。微晶纤维素能够使颗粒的吸湿性大幅降低，从而提高药品的稳定性[10]。羟甲基淀粉钠的润湿性、膨胀性良好，特别是在中药醇提物中应用该物质能够取得更好的效果。

3.1.3 润湿剂与粘合剂

通过润湿剂与粘合剂能够湿润、粘合药物细末制成颗粒，使用该类辅料时要注意对其浓度、种类等因素进行充分考虑。早期多使用含水的润湿剂，导致颗粒粘性较差，而对含有较多浸膏的原料用水进行润湿会产生结块现象，因此目前使用的粘合剂多为乙醇。乙醇作为粘合剂在使用时要对其用量及浓度进行严格控制，同时制粒过程中要快速搅拌，使挥发减少。

3.2 制法工艺

3.2.1 干法制粒工艺

干法制粒工作是指将适宜的敷料与干燥的浸膏粉末混合，通过加压将其压缩成片状，之后按照所需颗粒的大小将其重新粉碎。利用该方法制备中药颗粒的过程中不需要加入任何液体，药物粒子间仅依靠压缩力结合在一起形成颗粒[11]。利用该方法制得的颗粒大小均匀，且质量相对稳定，具有良好的溶出性与崩解性，在遇水易分解药物及热敏物料的制粒过程中该方法应用广泛。

3.2.2 湿法制粒工艺

早期湿法制粒技术多以淀粉、糖粉等为辅料，且大多凭经验确定辅料用量，因此制得的颗粒质量难以得到充分保障。针对这种情况，近些年来通过均匀设计等优选实验对颗粒质量与辅料种类、用量及制粒搅拌时间等因素之间的关系进行考察，同时对湿法制粒的相关技术参数通过颗粒得率、脆硬度等指标进行评估和筛选使湿法制粒的质量得到了有效提升。但是由于湿法制粒需要经过多道程序，花费较长的时间，因此该方法不宜应用在对湿热比较敏感的药物中[12]。

3.2.3 流化制粒工艺

流化制粒工艺的出现及应用使辅料用量明显下降，颗粒中浸膏含量大幅提升至50%-70%，在制粒过程中与喷雾干燥技术相结合能够降低60%以上的用糖量，并且制得颗粒具有良好的稳定性。在利用该方法进行制粒时需要对相关技术变量与颗粒成型物理性质之间的关系进行研究分析，并通过颗粒流率、颗粒粒度分布等指标对浸膏液喷入速度、喷嘴位置等变量因素的影响进行考察。目前，大部分采用流化制粒工艺的企业主要使用沸腾一步制粒机进行中药颗粒制备工作，能够一步完成制粒、干燥工作，省时省力，且具有良好的流动性及较高的生产效率，不会造成太大的污染，同时在生产过程中便于进行自动控制[13-14]。

3.2.4 喷雾制粒工艺

喷雾制粒工艺是指在有热气流的环境中使用雾化器喷洒药物溶液或混悬液，从而快速烘干水分将其制成干燥的颗粒。利用该方法能够在非常短的时间内完成浓缩、干燥及制粒等料液制粒的整个过程，可制成球形颗粒[15]。由于水分占料液的70%-80%以上，制备过程中需要消耗大量的热量及干燥介质，因此所制得的球形颗粒往往不均匀[16]。

4．结论

综上所述，中药颗粒剂具有携带方便、免煎煮、便于配伍等优点，且随着科学技术的发展，相关生产工艺的进步，进一步降低了中药颗粒剂的生产成本，这在很大程度上推动了中药颗粒剂的进一步发展，需要注意的是未来还要重视中药辅料的开发研究，丰富辅料种类，从而进一步促进中药颗粒剂的推广和应用。