骨质疏松症的药物治疗研究进展

唐锡军

永福县人民医院 广西 桂林 541800

骨质疏松症（OP）是一种比较常见的全身性骨病，典型特征为骨组织微结构遭受破坏、全身骨量减少、骨脆性增加等，此病易诱发骨折。据相关调查得知[1]，在我国年龄超过50岁的人群当中，有19.2%患有OP，其中，男、女性患病率分别为6.0%、32.1%。从中可知，OP已经成为继糖尿病、高血压后，对中老年人群健康造成严重威胁的第3大健康问题。现阶段，临床在治疗OP上，常用药物主要可分为2大类，其一为促进骨形成剂，比如罗莫珠单抗、特立帕肽，其二是抑制骨吸收剂，如狄诺塞麦、雌激素及双膦酸盐类药物等[2]。本文结合当前实况，就此病药物治疗情况探讨如下。

1．抑制骨吸收剂

1.1 雌激素

针对绝经后骨质疏松症而言，其乃是一种由绝经M雌激素不足所造成的一种远期严重后果。有研究[3]指出，妇女的骨皮质开始丢失的年龄段为35～40岁，绝经后5～8年间，是骨质丢失的加速器，其骨质丢失率通常会达到2～8%，而之所以会出现此种情况，主要原因在于雌激素缺乏。在此时期给予雌激素治疗，效果理想，据相关研究[4]得知，其能够推迟骨质缺失的发生，通常可达9年。需要指出的是，雌激素能够对骨吸收进行有效抑制，对绝经后骨质丢失进行有效预防，但已经丢失的骨质却难以恢复，因此，在妇女绝经后，应尽早开始治疗，持续给药5～10年，这样才能使雌激素对骨矿具有长期性的维持作用[5]。有研究[6]发现，选用激素补充疗法，并且时间在5～10年间，能大幅降低骨质疏松性骨折的发生，降幅可达20～60%，并且还能够降低90%的椎骨畸形的发生率。所以，国际上多将雌激素补充疗法当作对绝经后骨质疏松进行预防的首选方法。

1.2 RANKL单克隆抗体

核因子-κB受体活化因子配体（RANKL）实为一种跨膜蛋白，多表达于成骨细胞，其受体核因子-κB受体活化因子（RANK）对破骨细胞以及其前提细胞膜存在高表达。当RANK结合RANKL后，会将TRAF6激活，从而将下游NF-kB激活，疏通MAPK信号通路，加速破骨细胞成熟，促进骨吸收的增强[7]。

狄诺塞麦是一种较新型的RANKL单克隆抗体类药物，有研究[8]发现，狄诺塞麦除了能够使去卵巢（OVX）食蟹猴股骨颈骨密度的增加之外，还能够使骨小梁体积、骨皮质厚度增加，另外，经力学测试得知，在椎体强度上，较对照组，增幅达57%。有学者[9]经研究发现，狄诺塞麦组新发椎体骨折的相对风险可降低67%，全髋降低40%，非椎体降20%，而全髋BMD增加6.0%，腰椎增加9.2%。伴随狄诺塞麦在临床中的不断应用，非椎体、新发椎体骨折的年均发生率始终处于较低水平，此外，BMD处于缓慢增长状态，没有出现平台期。有研究[10]将狄诺塞麦与双膦酸盐作对比，发现狄诺塞麦能够更好的对骨吸收进行抑制，促进全部骨骼部位BMD的增加。有报道[11]指出，狄诺塞麦除了能使骨折风险大幅下降之外，还能够降低跌倒风险，有利于骨质疏松症患者肌肉质量的提高及功能的恢复。需要指出的是，虽然狄诺塞麦在具体作用上，存在一定的可逆性，停药之后，骨量会快速的消失，但通过对双膦酸盐类药物进行序贯使用，能够对现有治疗效果进行维持，外加其在降低骨折发生风险上的益处，因而有着良好的应用前景。

1.3 抗雌激素剂

也就是雌激素受体拮抗剂，实为一类具有抗雌激素作用（选择性）、芳环结构且在机体中能够与雌激素受体相结合的化合物。此类药能够对骨吸收进行抑制，促进尿钙的降低，改善体内钙平衡，并且还能将雌激素对血脂、骨骼的有益作用保留下来，另外，其对乳腺组织、子宫内膜等没有明显影响，实为一类应用前景广泛的药物。

此类药主要有雷洛昔芬、艾多昔芬、屈落昔芬、米普昔芬等。针对雷洛昔芬而言，其在乳腺组织、子宫中，能够对子宫内膜增生、乳腺上皮增生进行有效抑制，并且不会使子宫癌、乳腺癌发生风险增加。有研究[12]发现，雷洛昔芬在骨脂代谢中，处于一种兴奋状态，当将其与钙制剂合用时，可以对钙丢失进行预防，维持骨密度，并且还能降低血脂水平。但伴随研究时间的延长以及规模的扩大，临床发现雷洛昔芬在防治骨质疏松上，有着并不理想的效果。左美洛昔芬、艾多昔芬能够对子宫内膜基底细胞层进行刺激，使其不断增殖，因而最后停止了用于治疗骨质疏松的研究。

2．促骨形成剂

2.1 甲状旁腺素相关肽（PTHrP）

PTHrP实为一种多肽类物质，当其将PTHR1激活后，能够间充质干细胞加速分化为成骨细胞，不断成熟，且对成骨细胞凋亡进行不断抑制，最终会增加骨细胞数量，增强功能。

阿巴洛帕肽便是一种较新型的PTHrP类似物，其在整个OVX大鼠模型当中，可以促进大鼠骨小梁、骨膜表面骨的形成，但不会使破骨细胞或者侵蚀表面增加；另外，PTHrP会升高骨形成标志物水平，但对骨吸收指标、血钙水平不造成影响。有研究[13]指出，皮下注射Abaloparatide，待24周后，股骨颈、髋部、腰椎的BMD会有大幅增加，且80 μg组增幅均较特立帕肽（市场剂量）大。有报道[14]指出，Abaloparatide可以使新发椎体骨折发生风险降低85%，而非椎体骨折发生风险可降低42%，且不会使腰椎、股骨颈、全髋BMD大幅增加。

2.2 骨硬化蛋白单克隆抗体

骨硬化蛋白实为一种含有胱氨酸结构且由骨细胞所分泌的糖蛋白，其能够对Wnt与受体LRP5/6之间的彼此作用进行抑制，达到磷酸化、降解关键调控因子β-catenin的目的，最终可实现对骨细胞的分化进行抑制的效果。

罗莫珠单抗乃是一种人源化IgG2单克隆抗体（骨硬化蛋白），有报道[15]强调，罗莫珠单抗能够实现OVX食蟹猴多部位（股骨、腰椎等）BMD的剂量依赖性增加，并且还能够使骨皮质、骨小梁的骨量、体积的增加。有学者[16]指出，较之单纯给予阿仑膦酸钠，Romosozumab组在全部时间点、全部测量部位的BMD相比基线值，都有明显提高。另外，在对男性骨质疏松症进行治疗的Ⅲ期临床试验当中也证实，Romosozumab组全髋、腰椎BMD相比基线值，所存在的变化较安慰剂组大。Romosozumab多数不良反应较对照组，基本平衡，但其在心血管风险上却比较明显，因此，此药可能会使心肌梗死、心血管死亡风险增加，未来仍需深究。

3．小结

综上，骨质疏松症的发生与进展，实为多种因素共同作用的结果，伴随临床对此病研究的持续深入，许多作用靶点以及信号通路被发现，这为骨质疏松症防治提供了支撑。需要指出的是，在对骨质疏松症进行治疗时，除了需要对骨吸收进行抑制之外，还需对骨形成进行刺激，以此实现骨量的增加。当前，临床仍缺乏治疗此病的确切方法。对新药进行研究、开发是主要方向，对当前治疗此病的药物进行安全、有效应用，是需要深究的重要课题。