口腔溃疡治疗用水凝胶贴剂的研究进展

康耘滋 刘尚岐 冯典 王高慧

西安医学院医学技术学院

1．口腔溃疡概述

口腔溃疡是一类常见的口腔粘膜性疾病，是一种因内、外因致使口腔上皮细胞脱落排出后残留的较深缺陷，属于创面，可发生于口腔黏膜任一部位，易患人群占比较高且发作频率高，愈合欠佳，且具有周期性和自限性等特点[1]。表观特征包括，呈圆形或椭圆形甚至不规则形伤口，以一层浅黄色或米白色伪膜覆盖，溃疡处凹陷，伤口周围较平整，以红晕包绕。采样局部口腔溃疡，经HE染色等操作制片，其病理学特征为在光学显微镜下可以观察到口腔上皮细胞部分细胞核破碎且染色较正常口腔上皮细胞略深[2]。

目前，西医以止痛、消炎、防腐以及缩短愈合周期为目的对复发性口腔溃疡进行治疗。主要通过止痛法、含片法、药膜法和含漱法这四类方法来治疗口腔溃疡。中医主要以清热解毒为目的，通过药物治疗或者针灸使口腔溃疡愈合，本综述将着重介绍西医中的药膜法[3]。

2．医用敷料概述

药膜法主要是通过医用敷料和药物结合敷于口腔溃疡处，通过局部给药从而达到治疗口腔溃疡的目的。医用敷料是一种包伤的用品，用以覆盖疮或其他伤口。包括天然纱布、合成纤维类敷料、多聚膜类敷料、发泡多聚类敷料、水凝胶敷料等。目前，临床上的应用主要以天然敷料和水凝胶敷料为主[4]。

天然敷料多由纱布等棉织品制成，原料广泛，简单易得，能够止血并避免伤口裸露而遭受细菌感染，且价格优惠，但缺点显著。天然敷料的低渗透性大大降低了药物利用率。如将天然纱布应用于治疗口腔溃疡，则其敷于患者溃疡处会有明显的异物感和不适感。敷料渗透时易导致外源性感染，换药时纱布易与伤口粘连而带走新生肉芽，极易引起出血，这将破坏伤口并且降低愈合速度，造成二次创伤[5]。

水凝胶是一种高含水量的三维网状交联聚合物，可在水中溶胀却不溶于水，材质透明便于观察溃疡面愈合情况。具有与机体生物组织相似的软而湿的特性，能够在机体内自行降解，并随机体的部分代谢产物一同排出体外，对人体无毒害。与天然纱布相比，水凝胶敷料具有高渗透性，使药物利用率得到大幅提升[6]。

3．海藻酸钠

海藻酸钠又称褐藻酸钠或海带胶，是一种可从褐藻类的海带或马尾藻中提取的多糖碳水化合物。近30年来，有人发现海藻酸钠具有良好的生物相容性和可降解性，从此海藻酸钠的药用价值被发掘。由于海藻酸钠对人体无毒害，成胶条件温和，原料广泛价格低廉，海藻酸钠便被大量应用于生产水凝胶。在此期间，有实验证实口服海藻酸钠对γ射线致小鼠口腔粘膜的损伤有显著保护作用，因此，海藻酸钠是用于研发口腔溃疡治疗用水凝胶贴剂的优良材料。但由于单纯的海藻酸钠水凝胶成分单一，稳定性较差，载药量也并未达到理想数值，因此，采用单一天然高分子水凝胶并不可取。通常采用与其他材料混合或使用交联剂的方法使水凝胶的强度和载药量增加而达到理想数值[7]。

4．壳聚糖

壳聚糖是一种天然多糖，主要存在于甲壳类动物和真菌的细胞壁中。由于壳聚糖具有生物相容性、生物可降解性、无毒性、抑菌等功效，故壳聚糖被广泛应用于医药领域。口腔溃疡是由于口腔上皮细胞遭到破坏甚至脱落而形成的，有被细菌感染的风险。由于壳聚糖是一类带强阳性电荷的氨基糖类分子，可通过静电效应吸附带有负电荷的细菌细胞壁，能够有效抑菌。有学者利用壳聚糖配制漱口水，经实验发现该漱口水抗菌效果明显优于市面所售的漱口水，因此壳聚糖对细菌和真菌良好的抗菌活性，其作用于细胞表面，使口腔溃疡创面处于一种无菌状态[8]。

5．口腔溃疡治疗用复合水凝胶的制备

考虑到天然高分子水凝胶的不稳定性，应着手提高天然高分子水凝胶的稳定性。因而采用以戊二醛作为交联剂的化学交联法，提高药物载体的稳定性。将海藻酸钠与壳聚糖共混制得复合水凝胶膜包裹药物维生素B2。这类水凝胶在湿润环境下有较为良好的机械强度，优于单一的海藻酸钠水凝胶膜[8]。

取50ml洁净的小烧杯，分别向其中加入0.5g海藻酸钠，29ml去离子水，5ml冰乙酸（250g/ml），搅拌均匀后再加入0.3g壳聚糖，继续搅拌，后加入0.32ml戊二醛（25g/ml），混匀后室温下反应24h，成胶后取出，室温干燥后用去离子水浸泡24h，每12h换水一次。将已经制得的水凝胶放入维生素B2溶液中，于冰箱中浸泡24h，使海藻酸钠/壳聚糖水凝胶达到溶胀和吸附平衡，然后取出水凝胶制得水凝胶贴剂。准确测定剩余液体的体积，配制标准维生素B2溶液。取两支试管，一支加10ml样品和1ml水，另一支加10ml样品和1ml维生素B2标准液，均加1ml冰乙酸。每支试管各加0.5ml 30g/L高锰酸钾溶液，混匀后放置2min,再加入0.5mL 3%的过氧化氢，混匀，使其褪色。激发波长440nm，发射光波长536nm，测定荧光强度，在滤液加水的试管中再加20mg低亚硫酸纳后，测定荧光强度。得出最佳药物配比，并制得口腔溃疡治疗用水凝胶[9]。

6．总结

以水凝胶为载体，凭借其三维结构高效包裹药物，可大大提高药物利用率。此类水凝胶还能协助清除溃疡面周围坏死的口腔上皮细胞，是一个理想的创面敷料。相信随着人类医学的进步和人们对水凝胶认知的提高，水凝胶伤口敷料将会被大力推广进入市场，使人类医疗事业发展更进一步。