脓毒性休克液体复苏策略的共识与争议

李真玉，齐颖，陈兵

(天津医科大学第二医院重症医学科，天津 300211)

脓毒症是由于感染引起宿主反应失调而导致的危及生命的器官功能障碍。脓毒性休克则是由感染导致的循环、细胞/代谢功能异常，虽经充分的液体复苏但仍存在低血压，且需要血管活性药物才能维持平均动脉压(mean arterial pressure，MAP)≥65 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)[1]。国外一项针对127个发达国家约30年的脓毒症发病率和病死率的调查显示，脓毒症的发病率约为288/10万，近10年的发病率约为437/10万，病死率约为17%[2]。2020年，国内一项针对44个重症监护病房(intensive care unit，ICU)的流行病学调查显示，ICU脓毒症的发病率约为20.6%[3]。虽然目前关于脓毒症的基础研究和临床治疗均取得一定进展，但脓毒性休克的病死率仍高达40%[4]。除了应用广谱抗生素治疗外，积极、恰当的液体复苏对于脓毒症休克患者也至关重要。目前对于脓毒性休克患者的液体复苏存在某些共识，如早期充分的液体复苏(复苏液体采用晶体液以及可联合应用人血白蛋白等)，但也存在一些争议，如液体复苏的限制性措施、液体复苏反应性的评估以及液体复苏的终点等。现就脓毒性休克液体复苏策略的共识与争议予以综述。

1 脓毒性休克患者的血流动力学及液体复苏病理生理基础

良好的血流动力学由充足的循环容量(前负荷)、良好的心脏功能(泵)和血管张力(后负荷)三方面共同维持。脓毒性休克属于分布性休克，其主要特征是全身血管广泛扩张、外周血管麻痹(后负荷下降)；同时，由于毛细血管内皮细胞损伤、血管内皮屏障完整性破坏导致通透性增高，引起液体渗漏，部分患者会出现呕吐、腹泻等症状，最终导致有效循环血容量显著减少、组织灌注不足(前负荷不足)[5]。除了前、后负荷不足，在心肌抑制因子、一氧化氮、心肌细胞凋亡、钙离子稳态失衡、自主神经功能失调等因素刺激下，约50%的患者还会发生脓毒性心肌抑制(泵衰竭)[6]。

前、后负荷不足引起的有效循环血容量下降是进行液体复苏的理论基础。液体复苏的目的是为了提高有效循环血容量、增加前负荷，进而增加心排血量和氧输送，改善机体氧供和器官灌注。根据Frank-Starling定律，当心脏处于Frank-Starling曲线的上升支时，扩容治疗可显著增加心室每搏输出量(stroke volume，SV)、心排血量及氧输送；当心脏处于Frank-Starling曲线的平台期时，扩容治疗并不能显著增加心室SV[7]。研究发现，仅约50%的脓毒性休克患者存在容量反应性，即在增加液体负荷后，左心室SV显著增加，给予液体负荷(250～500 ml)后SV增加10%～15%的患者被认为具有液体反应性[8]。脓毒性休克患者液体复苏时还应兼顾大循环与微循环的统一。液体反应性阳性的患者接受液体后，需要转换为氧输送，且只有在增加组织耗氧量的情况下，增加对组织的氧供才是有益的。

心脏作为大循环系统的中心，左心室将血泵入主动脉，右心房接受静脉系统的回流血，由于中心静脉压的存在，静脉回流的驱动力取决于体循环平均充盈压与右心房压之间的压力差，只有在体循环平均充盈压增加的幅度大于右心房压增加的幅度时，才具有液体反应性[9]。因此，对于右心功能和静脉回流曲线的评估非常重要。

2 开放性与限制性液体复苏策略的选择

自2001年River等[10]提出早期目标靶向治疗(early goal-directed therapy，EGDT)以来，作为脓毒症治疗的基石，EGDT不断被“拯救脓毒症战役”指南推荐[11]。EGDT要求在6 h内建立中心静脉置管并进行中心静脉压(central venous pressure，CVP)监测、液体复苏以及血管活性药、正性肌力药和红细胞输注，最终达到以下目标：①MAP≥65 mmHg；②CVP 8～12 mmHg；③混合静脉血氧饱和度≥0.70或上腔静脉血氧饱和度≥0.65；④尿量≥0.5 ml/(kg·h)[10]。复苏目标涉及前负荷、灌注压和氧输送。EGDT策略使River等[10]研究中的感染性休克患者住院病死率降低16%，28 d病死率降低15.9%。但另一多中心、大样本研究显示，与常规治疗相比，EGDT并不能降低患者病死率，且EGDT需要中心静脉置入或输注更多的液体才能达到液体正平衡，而液体过负荷会导致肺水肿、机械通气时间延长、多器官功能不全以及患者病死率增加等[12]。目前EGDT关于液体复苏的理念已延伸至微循环层面，而休克的本质是氧供与氧消耗失衡导致的微循环障碍。

临床关于开放性液体复苏与限制性液体复苏策略始终存在争议。研究发现，脓毒症急性肺损伤患者的肺血管内皮黏附连接蛋白发生解离、毛细血管通透性增加，若不分时机进行开放性液体复苏，可能加重肺水肿[13]。另有临床研究显示，液体正平衡可增加脓毒症患者的病死率[14]。Andrews等[15]对急诊209例脓毒性休克患者在6 h内行液体复苏，结果发现靶向治疗患者的医院病死率约为48.1%(51/106)，常规治疗患者的病死率约为33%(34/103)，且靶向治疗患者在初始6 h内的液体输注量中位数为3.5 L，而常规治疗患者为2.0 L。Corl等[16]将109例ICU的严重脓毒症和脓毒性休克患者随机分为限制性液体复苏组(55例)和常规治疗组(54例)，其中限制性液体复苏组72 h内输注液体量较少，但治疗后两组患者的30 d病死率、器官衰竭发生率、ICU住院时间比较差异均无统计学意义。目前临床主要按照“抢救-优化-稳定-消退”分阶段的液体复苏策略进行液体复苏[17]。早期充分复苏，初始3 h内晶体液30 ml/kg，后期限制性液体复苏，同时应根据液体容量反应性动态调整[18]。

3 液体复苏容量反应性及评估方法

具有容量反应性的患者接受液体复苏才能获得益处，且需要动态评估。CVP是临床最常用的静态参数，动态参数则可通过脉搏指示剂连续心排血量监测、超声心动图等技术获得，包括被动抬腿试验(passive leg raising，PLR)、补液试验、脉压变异度(pulse pressure variability，PPV)、每搏变异度(stroke volume variation，SVV)以及下腔静脉直径变异度(inferior vena cava diameter variability，ΔIVC)等。

3.1CVP CVP是指右心房及上、下腔静脉胸腔段的压力。EGDT推荐，脓毒性休克患者6 h内CVP应达到8～12 mmHg，机械通气者应达到12～15 mmHg[10]。但有研究证明，CVP并不能很好地反映患者容量状态(前负荷)和容量反应性[19]。CVP受胸腔疾病、心脏顺应性以及心脏瓣膜功能、机械通气、腹高压等因素影响，因此静止CVP已不作为液体复苏容量复苏指标，动态监测CVP则具有一定意义。

3.2PPV和SVV 对于采用机械通气的患者，PPV和SVV作为反映心肺交互作用的动态指标更多地用于评估容量反应性[20]。PPV是呼吸周期中脉搏压最大值与最小值之差/脉搏压平均值，是机械通气中随胸腔内压变化而动态变化的参数。SVV为呼吸周期中每搏量的变化值。Myatra等[21]研究发现，通过瞬时增加潮气量(6～8 ml/kg)获得的PPV及SVV较低潮气量时(6 ml/kg)获得的PPV和SVV更能预测液体反应性。PPV和SVV监测适用于无心律失常的机械通气患者，且监测时需要给予镇静、肌松药(可能抑制自主呼吸)，同时需维持潮气量为8 ml/kg，这些均限制了其临床应用。对于急性呼吸窘迫综合征患者，PPV和SVV的应用还受到潮气量和跨肺压等的影响[22]。

3.3下腔静脉直径 经胸超声测量的下腔静脉直径可作为预测液体容量反应性的指标。下腔静脉直径与CVP随呼吸周期而变动，且相关性良好。Vignon等[23]研究发现，以上腔静脉直径变异度≥21%作为截断点，其预测容量反应性的灵敏度为61%、特异度为84%，且上腔静脉直径变异度预测价值高于ΔIVC。Lu等[24]研究发现，以20.5%作为截断点，ΔIVC预测容量反应性的灵敏度为67%、特异度为70%。Charbonneau等[25]研究发现，上腔静脉直径变异度预测容量反应性的受试者工作者特征曲线下面积仅为0.74，而ΔIVC预测容量反应性的受试者工作者特征曲线下面积为0.43，无预测价值。由此可见，下腔静脉直径作为独立指标评估液体反应性存在一定局限，受患者肥胖、胸腔内压变化、潮气量及操作者操作水平及下腔静脉直径取样位置移动等因素影响。

3.4PLR PLR是一种简单、有效评估容量反应性的方法，且不会增加额外的循环血量[26]。PLR操作时需抬高双侧下肢，在重力作用下，下肢静脉血流可逆行回流至胸腔，使回流量、心脏前负荷、心排血量增加，因此容量反应性较好，且不受自主呼吸和心律失常等因素影响。PLR实时操作时，需要借助脉搏指示剂连续心排血量监测、Vigileo FloTracTM和超声心动图等监测技术实时获得SV、心排血量、心脏指数等血流动力学参数。Mesquida等[27]研究发现，PLR评估液体反应性具有较好的灵敏度和特异度。Rameau等[28]研究发现，应用脉搏指示剂连续心排血量监测技术进行PLR可减少48 h内脓毒性休克患者液体输入量。

4 血管活性药物的选择与应用时机

脓毒症治疗指南推荐，对于脓毒性休克患者，首先应于3 h内完成以晶体液为主的液体复苏，若达不到复苏目标，可加用血管活性药物(如去甲肾上腺素和血管升压素)；此外，该指南中还强调2个问题：①液体复苏在应用时间上应先于血管活性药物；②将去甲肾上腺素作为一线用药，而多巴胺、多巴酚丁胺仅用于心动过速低风险或低心排血量患者[29]。但欧洲危重病医学会推荐，在液体复苏完成前即可开始应用去甲肾上腺素[30]。早期使用去甲肾上腺素可更快纠正低灌注状态、增加心排血量和改善微循环。还有研究发现，与去甲肾上腺素相比，特利加压素并不能很好地改善脓毒性休克患者预后，且不良反应更多，如手指缺血[31]。因此，血管升压素和特利加压素仅可作为去甲肾上腺素的辅助用药，两者与去甲肾上腺素联合应用可减少去甲肾上腺素用量，从而避免过度的血管收缩，减轻胃肠等重要器官缺血。血管紧张素Ⅱ可有效升高患者的动脉血压[32]。

5 液体复苏终点

液体复苏的目标是通过补充容量恢复组织灌注。关于液体复苏的终点目前尚无金标准，临床工作中更多地将组织灌注指标与血流动力学参数相结合以指导液体复苏。

5.1中心静脉血氧饱和度(central venous oxygen saturation，ScvO2) ScvO2是组织恢复灌注的指标，患者液体复苏目标为 ScvO2≥0.7，ScvO2<0.7是组织灌注不足的标志[10]。He等[33]推荐，以氧-血流-压力三重指标作为脓毒性休克患者的液体复苏目标，而不单纯以ScvO2≥0.7作为患者复苏目标。过高水平的ScvO2(>0.9)可增加患者病死率，这可能与组织氧摄取能力降低及微血管动静脉分流有关[34]。ScvO2的变化受血红蛋白水平、心排血量、动脉血氧饱和度、氧耗量以及血液分流等影响，因此单独应用ScvO2评估液体复苏终点存在局限性。

5.2MAP 脓毒症指南推荐将MAP≥65 mmHg作为初始的液体复苏目标[29]。但目前关于液体复苏中MAP的具体值仍存在争议。对于大多数脓毒性休克患者，以MAP达到65 mmHg作为复苏目标较适宜，但对于一些慢性高血压患者，提高复苏目标可降低急性肾损伤的发生率[35]。欧洲危重病医学会推荐，对于慢性高血压以及CVP和腹腔压升高的患者，液体复苏目标应为MAP≥65 mmHg[36]。

5.3毛细血管再充盈时间(capillary refill time，CRT) 当血容量充足、毛细血管功能正常时，CRT一般为2 s；当休克发生时，CRT延长。但CRT不受神经体液调节影响。Lara等[37]研究发现，CRT延长和乳酸升高均与脓毒症患者不良结局相关，可作为液体复苏终止指标。Hernandez等[38]通过研究84例存活的脓毒性休克患者发现，经过液体复苏，患者2 h CRT达标率为70%，且24 h CRT均恢复正常。

5.4旁流暗视野成像 液体复苏的最终目的是恢复微循环组织灌注，但液体复苏对大循环的影响和微循环的影响可能并不平行。随着计算机辅助软件的应用，微循环监测技术逐渐应用于临床[39]。Pan等[40]通过旁流暗视野成像技术观察脓毒性休克患者的液体复苏情况，结果发现患者舌下微循环状态与大循环显著相关，同时还与患者预后相关。

6 小 结

脓毒性休克的本质是组织细胞缺氧，而液体复苏是提高氧输送的重要方法。临床应根据脓毒症休克患者不同阶段的病理生理特点和血流动力学变化进行个体化、阶段化液体复苏[41]。早期应充分晶体液复苏，并于3 h内达到30 ml/kg，后续的液体复苏需要评估液体反应性，进入优化、稳定阶段。PLR联合实时血流动力学监测是目前公认的容量反应性优化方法。目前关于血管活性药物的应用时机仍存在争议，早期应用去甲肾上腺素可能更早获益。结合脓毒症循证医学、遵循指南，个体化、动态化、阶段化进行液体复苏，可显著改善脓毒性休克患者预后。