失眠对认知功能的影响研究进展

张晓洋,李 笑,吴 方，徐鹏娇,王 韩，于 帅,徐亚辉

(新乡医学院第二附属医院睡眠医学科,河南 新乡 453000)

失眠是一种睡眠-觉醒障碍，其特征是难以启动或维持睡眠，并伴有日间功能障碍[1]。失眠发病率为10%～20%，约50%的患者为慢性病程，是功能受损、药物滥用和精神疾病、健康支出增加的危险因素之一[2]。越来越多的研究以及流行病学调查证据显示，睡眠障碍与认知能力下降密切相关[3]。国外一项对7 444名社区居住的妇女(年龄65～80岁)进行的一项前瞻性研究显示，睡眠时间的减少或者延长是轻度认知功能障碍和痴呆的独立危险因素[4]。美国一项基于人群的横断面研究发现，老年人入睡后觉醒次数与较弱的认知功能相关[5]。但失眠所致认知功能障碍的确切作用机制以及受损的认知领域仍然存在争议。基于此，本文就近年来失眠对认知功能不同方面的影响研究进展作一综述。

1 失眠对注意力的影响

无论是急性失眠还是慢性睡眠限制，都会对注意力产生负面影响，但注意力损伤方面及程度并不一致。研究显示，急性睡眠剥夺后，受试者表现出注意力无法集中及随时间推移注意力维持能力下降[6]。在一项延长6个晚上睡眠对受试者睡眠剥夺前和睡眠后持续注意力影响的随机交叉研究中显示，睡眠延长能够改善受试者睡眠剥夺后受损的持续注意力[7]。LEE等[8]研究发现，慢性睡眠不足会导致注意力的自愿分配受到损害，而注意力的非自愿分配则得到增强。COLLET等[9]研究发现，注意力的选择性还受睡眠丧失和昼夜节律的影响。KRAUSE等[6]研究发现，急性睡眠剥夺后，受试者不仅表现出注意力无法集中及随时间推移注意力维持能力下降，且急性睡眠剥夺或慢性睡眠不足后受试者注意力损伤程度并不一致。一项对青少年完全睡眠剥夺的研究发现，暴露于相同程度睡眠缺失情况下，青少年较成年人更容易受到睡眠不足的影响，并存在更高的注意力表现缺陷[10]。CHUA等[11]研究认为，失眠患者注意力损伤程度不一致，与失眠患者的注意力在基线上的微小个体差异相关，这种微小差异在长时间清醒的过程中会被放大;这可能是失眠患者注意损伤程度不一致的一种解释。

另有研究显示，慢性失眠患者(客观睡眠时间<6 h)在信息处理速度、注意力的集合转换等认知功能方面出现了明显损害，表明患者“注意力的执行控制”存在缺陷[12]。失眠患者注意力执行控制受损的潜在机制可能与夜间慢波睡眠不足有关。PERRIER等[13]通过注意力网络任务测试发现，原发性失眠患者注意力执行控制不良，且注意力网络任务中执行控制变量得分越高，夜间睡眠中慢波睡眠的比例越低。ZEROUALI等[14]研究显示，注意的自愿分配和选择过程的恢复主要是在快速动眼睡眠期间实现的，且剥夺快速动眼睡眠所致注意力受损与前额叶皮层激活降低有关。失眠患者注意力分配受损的潜在机制可能是皮质-丘脑网络中这些皮质区域的失活[15]。MA等[16]研究显示，睡眠不足所致的注意力受损可能与额顶上注意网络(前额叶皮层和顶内沟)和显著网络(孤立皮和额叶内侧皮层)的大脑激活减少有关。

警觉性是一种注意稳定性，与特殊情况的觉察相联系。研究显示，睡眠限制(睡眠时间<5 h)会导致警觉性下降、疏忽及过错增多，其过滤传入信息和对无关刺激变得更敏感的能力会降低[17]。失眠障碍患者在信息处理速度、注意/警觉等认知领域存在功能受损，其中客观睡眠时间<6 h的失眠障碍患者的警觉性受损更为严重[18]。有研究显示，即使是1个晚上的轻度睡眠限制也会对警觉性产生负面影响，表现为决策处理能力的下降，以及运动准备和执行功能的受损[19]。原发性失眠症患者在执行高认知负荷任务的情况下可能会有警觉性下降的表现[20]，但不存在基础警觉性缺陷，即失眠症患者能够保持合理的表现水平，在简单任务中相对不受影响[21]。

DIEP等[22]研究显示，警觉性受损与慢波睡眠相关，研究中通过连续的夜间声学刺激增强慢波睡眠，并改善了第2天的警觉性。RAHMAN等[23]研究显示，抑制褪黑素水平与第2天低水平警觉性相关，夜间光照会抑制褪黑素的分泌从而影响昼夜节律，导致警觉性水平的变化。WANG等[24]研究显示，人体警觉性水平与丘脑和右侧额下回之间的功能连接有关，在警觉水平通常较高背景中，丘脑和右侧额下回正常运行。CLEMENS等[25]研究显示，警觉性水平与脑干、丘脑、前扣带回、右岛和右侧顶叶皮质等脑区相关。PENNING等[26]研究表明，扣带-耳蜗网络中的功能连接可以预测老年人警觉性水平。YANAKA等[27]通过功能磁共振成像技术发现，警惕性的保持部分通过中脑-丘脑-前扣带回网络介导。以上为失眠所致警觉性受损的相关机制。

2 失眠对记忆力的影响

记忆过程包括获得(学习)、巩固、存贮与提取。有许多研究证明，失眠与较差的记忆表现密切相关。加拿大一项老龄化纵向研究的横断面分析发现，患有失眠障碍的中老年人存在陈述性记忆缺陷[28]。一项荟萃分析显示，睡眠受到限制时，会影响工作记忆的保持与操作过程，损害情景记忆，并导致记忆巩固缺陷[29]。失眠不仅对记忆的巩固产生负面影响，而且干扰新记忆的形成。在海兔的动物模型中发现，急性睡眠剥夺导致记忆力受损，抑制了短时和长时操作性记忆的形成，其抑制效应持续超过24 h，且抑制长时记忆的巩固[30]。有研究显示，急性睡眠剥夺4 h，果蝇的记忆力受到破坏，且短时记忆比长时记忆更容易受到破坏[31]。

失眠患者存在显著的记忆力缺陷，该缺陷可能与睡眠的连续性有关，也可能与睡眠微结构和功能失调有关[32]。LEE等[33]研究也证明，记忆巩固的受损与快速眼动睡眠和非快速眼动睡眠碎片化相关，与总睡眠时间、δ波的数量并没有显著关联。另外，在大鼠模型中发现，在学习记忆后睡眠，有助于海马依赖性及非依赖性长期记忆的形成及巩固，与在睡眠期间海马神经元重放产生尖波涟漪及丘脑纺锤波有关[34]。 LU等[35]研究认为，慢波睡眠和睡眠纺锤体活动的明显减少导致声明性记忆巩固的缺陷。FRAIZE等[36]研究认为，快速眼动睡眠以及在非快速动眼睡眠期间发生的快速振荡与记忆巩固相关，而非快速眼动睡眠和缓慢振荡可能与无关信息的忘记有关。同时另一项研究也发现，在睡眠的主要状态—慢波状态下，特异的沉默海马尖波涟漪会阻止突触的自发下调，损害新记忆的学习[37]。PUGIN等[38]研究发现，在进行密集的工作记忆训练后，慢波睡眠增加，这与记忆训练后引发的突触的可塑性相关。目前的睡眠-觉醒循环理论认为，觉醒编码记忆是通过加强突触间的交流来实现的，而睡眠巩固记忆、恢复突触内稳态则是以整体降低突触强度而实现的[39]。WANG等[40]研究发现80个与睡眠需求最相关的超磷酸化蛋白，将之命名为SNIPPs蛋白，SNIPPs的磷酸化/去磷酸化循环可能是大脑调控突触内稳态和睡眠-觉醒体内平衡的一条主要途径。功能影像学研究发现，急性睡眠受限后，短期记忆的下降与海马-皮质连接性的破坏有关[41]。记忆的巩固与杏仁核-海马-内侧前额叶皮层网络相关[42]。而在另一项行为学研究中发现，老年人中依赖睡眠的记忆巩固的缺陷与皮质-纹状体网络活动减少有关[43]。

3 失眠对其他认知功能的影响

人们能够根据周围情境的变化灵活地调整其行为的能力被称为认知控制。通常认知控制被认为受警觉性的影响[44]。研究发现，与睡眠良好者相比，失眠患者存在明显的认知控制受损，失眠障碍患者更难专注于手头的任务，因此被迫付出更多的认知努力[45]。另一项研究表明，较差的客观睡眠质量与较差的执行功能和概念灵活性相关(概念灵活性被认为是一种“复杂的执行功能”)[46]。这可能与复杂推理和解决问题任务所需的记忆巩固和信息提取的处理效率降低有关[47]。美国的一项前瞻性研究显示，昼夜节律活动节律减弱与认知功能下降有关，尤其是执行功能下降[48]。KIM等[49]研究显示，睡眠质量较高的老年人执行功能较好且伴有额叶脑区激活减低，即睡眠限制对执行功能的影响与额叶激活增加有关。

4 小结

失眠会导致明显的注意、记忆和执行控制受损，但受损的方面及程度并不一致；这可能与失眠个体基线差异有关，并且不同睡眠周期对注意力和执行控制会有不同的影响。目前，睡眠不足对认知功能影响的作用机制尚无一致观点，这可能与睡眠的复杂性有关。大脑维持注意力和执行控制功能的作用机制也需要进一步的探索，并分析与大脑维持睡眠-觉醒作用机制的关系。通过神经电生理、功能影像学等技术手段研究睡眠与记忆的关系，目前已取得重要成果，但睡眠的功能是复杂的，睡眠不足影响记忆的机制仍有不同的理论，不同的睡眠阶段对不同类型的记忆有不同的影响，需要更多的研究来阐明具体的机制。

睡眠在人生长发育过程中所起的作用是复杂的，目前研究仅仅揭示了睡眠的一部分功能。原发性失眠患者常诉睡眠时间短、间断睡眠或睡眠结构紊乱，睡眠不足会导致认知功能损害，主要表现在注意力、记忆力及执行功能等方面，严重影响患者的生活质量，但不同的失眠人群，认知功能损害并不一致，不同失眠亚型所致的认知功能障碍是否一致以及具体机制如何，目前尚不清楚。因此,不仅需要探索失眠所致认知功能损害的潜在机制,还需要进一步探索评估失眠人群轻度认知功能障碍的工具，以便为今后的科研与临床工作提供更精准的数据支持。