5-羟色胺与肠易激综合征的研究进展

朱小琴，刘光耀,2a，2b，曾琪璎，覃冬媛，周雪琪，张宇，张德奎，2b

(1.兰州大学第二临床医学院，兰州730000； 2.兰州大学第二医院 a.核磁共振科，b.消化内科，兰州730000)

肠易激综合征(irritable bowel syndrome,IBS)是一种功能性胃肠病，临床以反复发作的腹痛为主要症状，常伴有粪便性状或排便习惯改变[1]。依据患者粪便性状可将IBS分为IBS腹泻型(IBS-D)、IBS便秘型(IBS-C)、IBS混合型(IBS-M)和IBS不定型(IBS-U)4种亚型[2]。IBS虽不是致命性疾病，但其症状反复，难根治，占用了大量社会医疗资源，所以寻找IBS的诊治靶点十分重要。IBS发病机制尚不完全清楚，目前认为与消化道内的各种神经递质及胃肠激素相关，如广泛存在于脑-肠轴中的5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)、血管活性肠肽(vasoactive intestinal peptide，VIP)等的分泌紊乱会使IBS患者胃肠道发生病理生理改变，产生相应的临床症状，这为IBS的发生提供了一定的组织学及分子生物学基础[3]。对IBS患者不同临床表现与5-HT信号通路具体联系及作用机制进行深入研究，可为IBS患者提供5-HT信号通路相关的临床诊治靶点，以改善患者的治疗效果，提高患者的生命质量，减轻患者的经济压力。现对5-HT与IBS的研究进展予以综述。

1 5-HT的合成代谢及生理功能

5-HT属于单胺类神经递质，在调节睡眠节律、维持胃肠道蠕动及人体正常精神状态等生理活动中发挥重要作用。中枢神经系统的5-HT约占人体总量的5%，其余的5-HT存在于胃肠道内。肠嗜铬细胞是胃肠道内5-HT的“生产基地”，其产生的5-HT，约占胃肠道内5-HT总量的90%。胃肠道分泌的5-HT只有少部分进入血液，大部分被再摄取而循环利用。5-羟色氨酸脱羧酶和色氨酸羟化酶(tryptophan hydroxylase,TPH)是5-HT合成的催化酶，TPH 是5-HT合成的关键限速酶，5-HT合成的具体途径如下:肠嗜铬细胞摄取色氨酸，经TPH羟化，再经5-羟色氨酸脱羧酶脱羧生成5-HT，与5-HT结合蛋白结合储存于囊泡内。当胃肠道受到刺激时，肠嗜铬细胞释放的5-HT与广泛分布于脑-肠轴、肠黏膜上皮、黏膜下层或肠肌间神经丛等的5-HT相应受体结合，从而引起胃肠道动力及敏感性发生变化[4]，这与IBS患者相应的临床表现息息相关。5-HT发挥作用后迅速解离，大部分会被重摄取进入细胞，经单胺氧化酶氧化脱氨，再经醛脱氢酶快速氧化为5-羟吲哚乙酸而失去活性，经肝肾代谢随尿液排出。

2 5-HT与IBS

5-HT神经信号系统是脑-肠轴中重要的组成部分，5-HT与IBS患者的临床表现关系密切，肥大细胞可以合成并释放5-HT，使IBS患者出现焦虑抑郁、腹痛腹泻或便秘等临床表现[5]，如5-HT可通过影响IBS患者的胃肠动力及内脏敏感状态，导致腹泻或便秘等症状[6]。IBS患者不同的临床表现与其体内5-HT水平相关，有研究表明IBS模型大鼠的5-HT水平明显升高，且模型大鼠结肠组织中TPH1和5-HT3受体信使RNA及蛋白相对表达量明显升高，5-HT转运体(5-HT transporter,SERT)的信使RNA及蛋白相对表达量明显降低[7]，而TPH1、5-HT3受体和SERT的表达变化会使IBS模型大鼠体内5-HT水平升高，产生焦虑抑郁、腹泻等临床症状。5-HT在IBS患者中的作用还与免疫系统相关，在免疫系统中，肥大细胞、树突状细胞和巨噬细胞/单核细胞均有5-HT受体，表明5-HT可以影响先天免疫细胞的活性，导致腹胀、恶心和呕吐等症状[8]，所以研究5-HT在IBS患者免疫系统中的作用，有利于找到新的疾病诊治靶点。IBS的发病与肠道菌群紊乱有关，肠道菌群紊乱致肠道代谢产物发生改变，肠道菌群主要以短链脂肪酸这一代谢产物为介质作用于肠嗜铬细胞，使TPH表达发生变化，促进5-HT分泌和释放，作用于肠道5-HT受体并诱发蠕动反射，从而增强结肠收缩，加快结肠传输速度，产生腹泻症状[9]。以上研究表明，各种因素可通过影响IBS患者体内5-HT信号通路参与其发生发展，所以进一步研究IBS患者的不同临床表现与体内5-HT信号通路中各组分的相关性，可为IBS患者的发生发展提供分子生物学基础，从而更精准地治疗IBS。

2.1SERT与IBS SERT是5-HT神经信号系统中的重要成员之一，SERT是一种对5-HT有高度亲和力的跨膜转运蛋白，其可将效应部位的5-HT迅速再摄取，参与5-HT作用的终止，调节5-HT的作用时间和强度，在调节脑-肠轴和胃肠功能性疾病中具有重要意义[10]。人SERT约由630个氨基酸残基组成，其编码基因位于第17号染色体，SERT蛋白编码基因存在3个多态性区域，这种多态性区域影响蛋白的表达，目前研究较多的是SERT基因连锁区。SERT基因连锁区有长型L和短型S等位基因，研究显示，携带L等位基因和LL基因型的人群IBS-C患病风险高于携带S等位基因、SS基因型和LS基因型的人群，说明不同基因表达的SERT影响IBS的发病率[10]。不仅如此，SERT信使RNA在IBS-D组、IBS-M组、正常对照组、IBS-C组患者结肠黏膜中的阳性表达率依次升高[11]，提示SERT在不同分型IBS患者体内存在差异性表达，这种差异表达会使IBS患者产生不同的生物学效应，临床表现也不尽相同，表明不同亚型IBS患者的临床表现与SERT的表达可能存在一定关联。研究表明，SERT基因低表达会使5-HT水平降低，导致胃食管反流病患者出现焦虑抑郁症状，相应药物治疗后发现相关评分降低且血清5-HT水平下降[12]，这是因为不同的基因表达会使得SERT的表达量不同，对5-HT再摄取亦不同，从而影响不同部位的5-HT浓度以及作用时间，有可能会影响IBS患者的临床表现，虽然SERT的表达是否与IBS患者焦虑抑郁症状的相关性尚存在争议，但SERT基因表达不同会使得IBS患者的5-HT水平存在差异，影响IBS患者的临床表现。

2.25-HT与IBS患者的精神症状 近年的荟萃分析表明，IBS患者的抑郁发病率是健康对照者的3倍，45%的焦虑症患者和30%的抑郁症患者会发生IBS，可见IBS与焦虑抑郁的发生相互影响，IBS-C患者血清神经肽Y、P物质水平明显下降，5-HT水平明显升高，同时IBS-C患者抑郁和焦虑的评分升高，说明血清5-HT水平与IBS-C患者抑郁、焦虑等临床表现呈正相关[13]，表明IBS-C患者中的5-HT水平影响患者的精神症状，5-HT水平升高的IBS-C患者精神症状加重，这为IBS-C伴发焦虑、抑郁的临床治疗提供了理论基础[14]。目前认为，多种机制影响IBS患者体内的5-HT神经信号通路，导致5-HT水平发生变化，且与嗅觉味觉改变相关。有研究显示，IBS患者的焦虑抑郁与其味觉和嗅觉变化有关，味觉和嗅觉越异常，焦虑抑郁越严重，而嗅觉与味觉的异常是通过脑-肠轴传导，主要引起肠嗜铬细胞的变化[15-16]，而肠嗜铬细胞是胃肠道内产生5-HT的主要细胞，肠嗜铬细胞有可能通过引起5-HT水平升高加重焦虑抑郁症状。肠道微生态也参与其中，IBS患者共患焦虑抑郁的概率高于正常人，且IBS患者与焦虑抑郁患者有相似的肠道微生态变化，包括总体微生物多样性下降而产生毒性代谢产物的肠道菌相对丰度较高[17]，炎症介质可作用于肥大细胞，使其释放5-HT，导致IBS患者出现焦虑、抑郁表现。IBS患者不仅通过肠道微生态变化直接引起IBS体内5-HT的水平而致焦虑抑郁，还可以通过SERT的表达引起5-HT的变化。与健康对照者相比，IBS和炎性肠病患者肠黏膜SERT的信使RNA及蛋白相对表达量明显降低，其免疫反应性也有所降低，使患者体内5-HT水平降低，出现焦虑和抑郁症状[18]。综上，IBS患者的焦虑抑郁症状与体内5-HT信号通路相关，可通过脑-肠轴、肠道微生态、以及免疫细胞等途径改变患者体内5-HT水平，产生焦虑抑郁等症状。SERT是临床上治疗抑郁症的靶点之一，如部分抗抑郁药可抑制去甲肾上腺素和5-HT的再摄取，提高单胺类神经递质的水平，从而改善患者的精神症状，美国消化学会IBS治疗指南也推荐使用此类药物。以上研究表明，5-HT水平变化可能是IBS患者产生焦虑与抑郁的重要因素。

2.35-HT与IBS患者内脏的高敏感状态 IBS患者的内脏高敏状态使患者疼痛阈值下降，刺激反应增强，严重影响患者的生命质量。研究表明，有多种机制影响IBS患者内脏敏感状态，5-HT神经信号通路便是其中之一，在IBS患者结直肠的肽YY分布密度减小，通过调节5-HT的释放调节肠道的运动、分泌和吸收以及内脏的敏感性，说明IBS患者可通过影响5-HT信号通路改变自身的胃肠道状态[19]。不仅如此，外周组织5-HT水平的变化也会导致胃肠道动力及分泌功能紊乱，这种表现涉及多种机制[20-21]。研究报道，IBS患者内脏痛觉过敏与外周组织5-HT水平升高相关，过量的5-HT可能触发初级神经元传入，通过调节肠道动力和电解质水平来影响胃肠道蠕动和敏感性[22-23]，导致内脏痛觉过敏。肠道微生态失衡也是IBS患者内脏高敏状态的发病机制之一。IBS患者肠道存在多种微生物失调，郑煌洪等[15]报道了主要表现为乳杆菌及双歧杆菌数量减少、肠球菌及肠杆菌数量增多、肠道菌群定植抗力减弱等，可直接导致肠道菌群的代谢产物短链脂肪酸水平增加，其作用于肠嗜铬细胞促进5-HT的合成与释放，5-HT与黏膜内神经元5-HT受体相结合，肠道内P物质、降钙素基因相关肽等神经肽水平随之升高，使肠道蠕动增强且痛觉阈值降低[24]，最终导致IBS的内脏疼痛。临床研究表明，补充益生菌治疗可以改善IBS患者的腹痛症状[25]，益生菌通过改善IBS患者肠道微生态，降低短链脂肪酸的水平，从而抑制肠嗜铬细胞内5-HT合成，调节IBS患者胃肠道内5-HT的水平。总之，血清5-HT水平上升可致IBS患者产生腹痛、腹胀等内脏高敏感状态的相关临床表现，调节IBS患者体内5-HT水平可作为治疗靶点，以缓解患者的相关临床症状。

2.45-HT受体与IBS患者的内脏高敏感状态 5-HT作为脑-肠轴中的重要神经递质，可作用于兴奋性和抑制性肠运动神经元上的受体，调节胃肠道的运动、内脏感觉和黏膜分泌[16]。人类的5-HT受体家族主要按基因结构、氨基酸序列同源性、胞内信号级联分类分为7种，即5-HT1～7受体，且大多已被克隆；这7种类型又可进一步分为若干亚型，它们由各自的不同基因编码，其中5-HT1、5-HT3、5-HT4受体与IBS临床表现研究较多。通过急性联合应激诱导制作IBS大鼠模型，5-HT1A受体拮抗剂可阻止这些大鼠的抑郁和焦虑样行为，显著改善肠道运动改变和内脏高敏感反应等中枢神经以及胃肠道症状[26]，表明5-HT1相关信号通路参与了IBS动物模型内脏高敏性的治疗。同时5-HT3相关通路也参与其中[27-28]，大鼠胃肠道黏膜神经丛分布有5-HT3受体，5-HT3受体可参与脑-肠轴的信号传递，当肠道受到不良刺激时，5-HT释放增加，与胃肠道神经元末梢的5-HT3受体结合，向中枢传递伤害信号，肠道敏感性增加。在IBS患体内也有与5-HT受体的相关研究，5-HT4受体是一种G蛋白偶联受体，激活该受体可促进胃肠道运动，与IBS患者的胃肠动力相关；有研究显示，IBS-D患者体内5-HT4受体表达减少，5-HT3受体表达水平升高[29-30]，5-HT3受体拮抗剂除在缓解腹泻和紧急情况方面的有益作用外，还可以缓解腹痛和不适[31]，进一步证实了5-HT3受体与IBS患者的内脏高敏状态。胃肠道内肠嗜铬细胞释放5-HT，与5-HT4受体结合后激活钙离子通道，肠道释放乙酰胆碱、磷脂酰丝氨酸及一氧化氮等神经递质增多[32]，从而改变肠道内分泌环境及肠道运动，改善IBS患者的便秘、腹部疼痛等症状。但亦有研究表明，钙离子通道阻滞剂能够改善IBS患者的腹痛腹泻状态[33]。上述一系列研究表明，5-HT4受体激动剂可用于改善IBS-C患者的相应症状，如果某种药物能够竞争性抑制5-HT与5-HT3受体结合或促进5-HT与5-HT4受体结合均可适用于IBS-D的治疗。

2.55-HT与IBS患者的胃肠动力异常 不同分型IBS患者5-HT水平以及临床表现不同，Lu等[34]报道，IBS-C患者5-HT水平降低；Houghton等[22]发现IBS-D患者5-HT水平升高，表明5-HT的改变可能与IBS患者的便秘或腹泻症状有关。食物摄入可刺激结肠运动活动，使血液中5-HT水平升高，5-HT可以刺激胆碱能神经元释放乙酰胆碱，使平滑肌进一步收缩，诱发肠道蠕动反射，增强结肠收缩，使结肠传输加快[23]，产生腹泻症状；同时5-HT也可以刺激抑制性氮能神经元产生一氧化氮，使平滑肌放松[35]，导致便秘，所以5-HT在IBS患者体内有着双重作用。IBS患者的胃肠动力异常与免疫系统亦有关，白细胞介素-33是肠道中的一种警报因子，对肠道发育和炎症非常重要。当肠道内环境压力改变时，白细胞介素-33作用于肠嗜铬细胞的致癌性抑制基因2，通过非典型信号通路触发钙内流诱导5-HT分泌，激活肠神经，促进肠道蠕动，影响胃肠动力[36]。

综上所述，5-HT的水平上升或下降会导致IBS患者出现腹泻或便秘等临床表现。所以对5-HT的靶向治疗有助于改善患者胃肠道动力异常。

3 小 结

5-HT广泛分布于肠黏膜细胞和肠神经元中，IBS患者的肠道受到刺激后，肠嗜铬细胞分泌较多5-HT，促进平滑肌细胞收缩，激活肠道间质细胞，引起肠道蠕动，从而影响IBS患者的胃肠动力[29]。5-HT信号通路在脑-肠轴中起重要作用，IBS患者体内5-HT水平升高会加重IBS患者的精神症状，5-HT信号通路异常与IBS患者的肠动力及内脏敏感性相关，影响IBS患者的临床表现[37-38]。5-HT与5-HT4受体结合时，刺激肠道分泌神经递质改变肠道动力，能改善IBS患者排便习惯相关的临床症状；5-HT与5-HT3受体结合时，通过向中枢神经系统传递伤害刺激，引起内脏高敏感，但目前研究的主要为5-HT3受体及5-HT4受体，其他受体是否在IBS中发挥作用不清楚。临床上可通过调节5-HT的分泌及代谢治疗IBS，是诊治IBS的新靶点。5-HT与其他存在于胃肠道的神经递质之间是否相互影响，其机制如何，还待进一步探究；5-HT在中枢和外周均有表达，其在脑-肠轴中的作用是未来的研究方向。