骨转移性去势抵抗性前列腺癌223Ra核素治疗安全共识

(中国医疗保健国际促进交流会泌尿健康促进分会，中国研究型医院学会泌尿外科学专业委员会，中华医学会核医学分会治疗学组)

1 转移性去势抵抗性前列腺癌治疗概述

目前，针对雄激素受体(androgen receptor，AR)信号通路的新型内分泌药物以及细胞周期相关的细胞毒性化疗药物是去势抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer，CRPC)的两大标准治疗模式[1]。超过85%的CRPC患者会出现远处转移，即转移性去势抵抗性前列腺癌(metastatic CRPC，mCRPC)，其中最常见的转移部位是骨[2]。骨转移引发的骨相关不良事件(skeletal related event，SRE)，如病理性骨折、脊髓压迫、高钙血症及骨痛等，会严重影响患者的生活质量并减少生存时间[2]。在mCRPC患者的全程管理中，除了延长生存时间外，减少骨转移相关不良事件的发生及提高患者的生活质量同样重要。

骨转移的治疗包括局部转移病灶放疗、手术、放射性核素治疗、骨保护剂(双膦酸盐、地舒单抗等)及其他对症治疗等[3]。值得注意的是，骨保护剂虽能延缓SRE的发生，但并不能延长患者的生存时间[3]。相较之下，放射性核素治疗具有更好的疗效和延长生存的潜力[4]。与β-射线类核素放射治疗药物相比，α-射线类的氯化镭(radium Ra 223 dichloride，223Ra)对肿瘤具有更高的杀伤精准度，且穿透力弱，对周围组织尤其是骨髓的影响小，在提高治疗效果的同时保证了安全性[5-6]。

2013年，Ⅲ期临床试验ALSYMPCA研究的结果显示，223Ra可显著延长mCRPC患者的总体生存率(overall survival，OS)[7]。同年，223Ra被美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)批准用于伴有症状且无内脏转移的骨转移性mCRPC患者的治疗。2020年8月中国国家药品监督管理局(National Medical Products Administration，NMPA)也正式批准223Ra的临床使用。

本共识将从国内外关于223Ra的最新研究及临床实践出发，对223Ra在mCRPC患者治疗中的安全规范进行探讨。共识将从条件保障、人员培训、放射性核素223Ra处理流程、不良反应防治和患者管理等方面，多角度、全方面介绍223Ra治疗骨转移性mCRPC的相关问题，以期为223Ra在中国骨转移性mCRPC患者中的临床应用保驾护航。

2 223Ra治疗骨转移性mCRPC

2.1223Ra治疗原理223Ra是碱土元素，和钙同族，二者化学性质相似，能与骨骼中的羟基磷灰石形成复合物，会更多的浓聚在肿瘤骨转移更新活跃的成骨部位[8]。223Ra物理半衰期11.4 d，衰变发射出短射程(<100 μm)的高能α粒子(5.8 MeV)，属于高传能线密度放射性核素(80 keV/μm)，可致邻近的成骨、破骨细胞和肿瘤细胞DNA双链断裂，干扰肿瘤细胞与成骨和破骨细胞之间双向调节，改变骨转移微环境和免疫环境，从而减轻骨痛并有一定缩瘤效果[8]。223Ra射程短，在骨表面与红骨髓吸收剂量比约为10，对骨髓抑制相对较小[9]。223Ra在骨转移部位中位清除半衰期8.2(5.5～11.4)d，每次50 kBq/kg注射骨转移部位中位吸收剂量为0.7(0.2～1.9)Gy；相对生物效应加权吸收剂量为 899(340～2 450)mGy/MBq[10]。223Ra血液清除快，注射后1 h血液中的放射性为给药量的6%，24 h 低于1%；223Ra主要通过肠道排泄，肾脏排泄<5%，肾功能不全患者安全性好[11]。223Ra可发射1.1% γ射线，其在骨转移病灶的浓聚与99mTc-亚甲基二磷酸盐(99mTc-methylene diphosphonate，99mTc-MDP)骨显像有很好一致性，治疗前进行99mTc-MDP骨显像可预测223Ra在骨转移病灶的浓聚情况[10]。

2.2223RaI治疗mCRPC的现状ALSYMPCA研究是首个报道223Ra治疗mCRPC的国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，该研究针对有症状、≥2个骨转移灶、无已知内脏转移、既往接受过多西他赛治疗或不适合/不接受多西他赛治疗的mCRPC患者，连续6次注射223Ra或相匹配的安慰剂治疗，同时所有患者均接受最佳标准治疗[7]。研究结果证实：与安慰剂组相比，223Ra显著改善了患者OS，降低30%的死亡风险(14.9个月vs.11.3个月，P<0.001)；推迟首次出现症状相关骨事件(symptomatic skeletal event，SSEs)5.8个月(15.6个月和 9.8个月，P<0.001)[7]；亚组分析亦证实，无论之前是否进行过化疗，患者均能从223Ra治疗中获益[12]。223Ra在亚洲人群中的研究数据与ALSYMPCA研究相当，中位OS 达14.0个月，出现SSEs中位时间达到26个月[13]。此外，来自德国、美国及荷兰等国家的多项真实世界数据也证实了223Ra在mCRPC患者中的OS获益(10.0～17.5个月)[14]。同时，以上研究亚组也显示，不能完成5～6次注射治疗的患者，其中位OS短于能完成5～6次注射的患者(6个月vs.16个月)[14]。

223Ra最常见的药物相关不良反应(adverse event，AE)包括骨髓抑制和消化道不良反应，但与安慰剂组相比，223Ra组患者发生的3级或4级AE(56%vs.62%)、严重AE(serious AE，SAE)(47%vs.60%)和因AE停药(16%vs.21%)的比例更低[7, 13]。

此外，一些临床参数也可作为预测223Ra疗效的标志物。是否接受多线治疗、美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)体能状态评分、血红蛋白(hemoglobin，Hb)、前列腺特异性抗原(prostate specific antigen，PSA)、碱性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)、乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase，LDH)、总ALP(total ALP，tALP)和骨ALP(bone-ALP，b-ALP)、Ⅰ型原胶原氨基端肽(N-terminal propeptide of type 1 collagen，P1NP)、Ⅰ型胶原羧基端交联肽(C-terminal telopeptides of type I collagen，CTX)、Ⅰ型胶原交联氨基末端肽(pyridinoline cross-linked N-telopeptides of type 1 collagen，NTx)和 C-端肽(C telopeptide，CTP)等指标，均可能与223Ra疗效相关[15]。近期研究更发现：患者循环肿瘤细胞的变化以及同源重组修复基因缺陷状态，均可能提示更好的223Ra疗效[16-18]。

目前，223Ra治疗mCRPC已被NCCN指南、AUA指南、EAU指南、CSCO指南及CUA指南等国内外各大指南推荐用于伴有症状性骨转移且无已知内脏转移的mCRPC患者的治疗。

专家共识推荐:223Ra作为α核素治疗药物，对有症状骨转移且无内脏转移的mCRPC患者可延长OS、延缓SSEs、缓解疼痛、改善生活质量且不良反应较小，是治疗骨转移性mCRPC的标准治疗方案之一，值得临床推荐使用。

3 医院及科室开展223Ra治疗的条件保障

3.1 组织架构223Ra治疗属于开放性放射性核素内照射治疗的一种，需遵循国家对于放射性药品管理、辐射防护等的专门要求，必须在具备使用放射性核素治疗资质的核医学科进行。

医疗机构的核医学科应具有二类以上的《放射性药品使用许可证》，配备经过专业培训的有放射性核素诊疗工作资质和经验的医护人员，并在国家放射诊疗许可范围内开展诊疗活动。同时，为保证mCRPC患者223Ra治疗的顺利进行，医院需设置有泌尿肿瘤内/外科专业团队。

3.2 医护人员的配置多学科协作诊疗(multi-disciplinary treatment，MDT)模式正日益成为肿瘤规范化治疗的金标准，在提高肿瘤患者生存率方面发挥了重要作用[19]。

泌尿肿瘤MDT团队配置应至少包括泌尿外科、核医学科、肿瘤内科(放疗科/化疗科)、病理科、放射科及超声科等。在进行223Ra治疗之前，泌尿外科/肿瘤内科首先对患者进行全面仔细的评估，筛选出可能从223Ra治疗中获益的患者。核医学科则与放射科等联合进行详细的影像学及实验室检查评估，判断其是否达到223Ra治疗的指征。与患者充分沟通后，确定治疗方案，严格按照223Ra治疗流程进行诊疗，观察治疗反应并对其毒副作用及时处理。基于223Ra治疗仅是前列腺癌综合治疗的一个环节，后期随访需要核医学科与泌尿肿瘤专科共同参与，并根据情况制定、调整系统性治疗方案。

专家共识推荐:骨转移性mCRPC患者在接受223Ra治疗期间，推荐进行泌尿肿瘤MDT综合评估，共同制定科学、合理、规范的治疗方案。

3.3 设备配置

3.3.1单光子发射型计算机断层成像(single-photon emission computed tomography, SPECT)设备 SPECT是采用223Ra治疗前后进行骨转移核素显像必备的检查设备，推荐带有诊断级计算机断层扫描成像(computed tomography, CT)的SPECT-CT。

3.3.2X线、CT、磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI) X线、CT、MRI均可用于前列腺癌骨转移的诊断及治疗评估，其中MRI是评价骨转移骨髓浸润的首选工具之一[20]。

3.3.3PET-CT及PET-MRI PET-CT及PET-MRI对骨转移病灶和软组织转移均有较高检测价值，但其价格相对昂贵，有条件的医院可以使用。

3.3.4放射性活度计 放射性活度计是测定放射性核素活度的设备，需定期完成强制性检定和质量控制测试。常规活度计无223Ra核素测量键，需自定义添加校准。

专家共识推荐:SPECT及放射性活度计为开展223Ra治疗的必备设备；CT、MRI、PET-CT及PET-MRI是重要的补充检查设备。

3.4 患者教育及管理①对骨转移mCRPC患者进行普及性教育，介绍223Ra治疗的原理、方法及治疗目的等。②评估患者一般情况、体能状态及疼痛等内容，了解联合治疗方案及其他用药，停用有碍治疗或禁用药物。③告知治疗期间注意事项，包括不良反应管理、营养支持及心理调节等。④告知223Ra治疗期间个人辐射防护措施，衣物、排泄物及体液等污物处理；原则上除孕妇及幼儿外，不限制与成人的接触[21]。⑤治疗期间和治疗结束后半年内采取有效的避孕措施。

3.5 知情同意223Ra治疗前需要患者本人或亲属签署知情同意书。由核医学科专业医师交待疗效、可能出现的不良反应、辐射防护注意事项、随访及疗效评估等全流程管理情况。

专家共识推荐:对于接受223Ra治疗的mCRPC患者，需向其介绍223Ra治疗原理、适应证、潜在不良反应及辐射防护措施等，做好基本评估及管理，尽到告知义务并签署知情同意书。

4 实施操作

4.1223Ra治疗的适应证223Ra 作为一线或二线治疗药物用于mCRPC患者，其适应证为：伴有症状性骨转移且无已知内脏转移的mCRPC患者。一般情况下，应存在2个或2个以上有症状的骨转移病灶[22-24]。

223Ra治疗mCRPC目前没有绝对禁忌证，相对禁忌证包括：①已知有内脏转移；②首次治疗前，中性粒细胞绝对计数(absolute neutrophil count，ANC)<1.5×109个/L，血小板计数(platelet count，PLT)<100×109个/L，Hb<10 g/dL；或再次治疗前，ANC<1×109个/L，PLT<50×109个/L；③患者正在使用阿比特龙和泼尼松/泼尼松龙；④18岁以下患者[25-26]；⑤身体机能状况差(Karnofsky评分<50分或ECOG评分>2分)、伴有大便失禁的患者，应谨慎采用223Ra治疗[25]。

需特别指出的是，淋巴结转移不作为223Ra治疗的禁忌证，但淋巴结转移灶大于3 cm或发生远处淋巴结转移的患者接受223Ra治疗后生存获益可能有限，使用前应充分评估并明确治疗目的[25]。

4.2 治疗前评估223Ra治疗前全面、系统、准确地评估患者基线状态和体内病灶情况是保证223Ra治疗安全、有效的重要前提。

4.2.1实验室检查 血液和尿液检查是223Ra治疗开始前和每次给药前必须评估的项目，检测时间应在治疗前10 d内。主要检测内容包括：血常规及血清生化(电解质、肝肾功能、ALP、LDH及PSA等)。因223Ra治疗存在潜在凝血功能影响，必要时可根据患者情况增加弥漫性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)常规检查，如凝血酶原时间(prothrombin time，PT)、活化的部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time，APTT)、凝血酶原时间-国际标准化比值(prothrombin time-international normalized ratio, PT-INR)、D-二聚体。尿常规主要用于评估是否存在尿路感染。

4.2.2影像学检查 ①99mTc-MDP全身骨显像：应作为治疗前首选且必需的影像学检查，评估时间应在治疗前3个月内；并根据图像特点，选择是否进行SPET-CT融合显像。② CT和/或MRI：CT和MRI可以评估骨转移导致的病理性骨折、脊髓压迫等情况，更重要的是可判断淋巴结及内脏转移情况，有利于筛选适宜接受223Ra治疗的患者，因此，223Ra治疗前建议同时进行CT和/或MRI全身评估。③ 氟18-氟化钠(18F-Sodium Fluoride，18F-NaF)、镓68(68Gallium，68Ga)或氟18(18fluorine，18F)标记前列腺癌特异性膜抗原(prostate specific membrane antigen，PSMA)显像：18F-NaF显像只针对骨骼病变，68Ga或18F-PSMA显像则针对PSMA表达的肿瘤病灶，有条件的单位可用于全身评估，但应注意病灶不表达或低表达PSMA会造成显像阴性[27-31]。

4.2.3疼痛及机能评估 治疗前应对患者的疼痛程度、身体机能状况和生活质量进行评估，既有助于判断患者病情的严重程度，更有利于评估疗效。其中，骨痛的良好控制是患者接受223Ra治疗的重要期望目标，评估疼痛程度是评价223Ra临床有效性的重要内容。疼痛评估推荐采用简明疼痛问卷(brief pain inventory short form，BPI-SF)，其可换算出疼痛严重程度评分和整体疼痛干扰评分，评分范围为0～10分，评分越高表示疼痛/干预的水平越高[32]。疼痛进展时间指通过疼痛调查表评价首次给药至疼痛进展的时间；由于接受首剂223Ra后部分患者可能出现疼痛反跳现象，因此连续2次24 h内测量间隔4周的疼痛最剧烈程度至少升高 30%，且镇痛剂的使用量未降低；或连续 2 次镇痛剂的使用量至少增加 30%，评估为疼痛进展。

身体机能和体力状况评估推荐ECOG体能状态评分(Zubrod-ECOG-WHO) 和卡氏(Karnofsky)评分法[25]。生活质量评估量表可采用欧洲癌症研究和治疗组织生活质量问卷 (European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire Core 30，EORTC QLQC30)、癌症治疗功能评估问卷-前列腺癌(Functional Assessment of Cancer Therapy-Prostate，FACT-P)以及肿瘤骨转移患者生活质量问卷(the bone metastasis Quality of Life Questionnaire，BOMET-QOL)等[33-34]。

专家共识推荐:223Ra治疗适用于伴有症状性骨转移且无已知内脏转移的mCRPC患者；虽然目前没有223Ra 治疗的绝对禁忌证，但相对禁忌证患者需要临床医师重视。223Ra治疗前应进行血、尿常规及血生化等基线评估。治疗前影像学评估包括：99m>Tc-MDP全身骨显像评估骨转移病灶情况、传统影像学检查或者新型影像技术评估淋巴结及内脏转移情况。

4.3 临床操作

4.3.1药物准备 由核医学科具有放射性核素治疗资质的工作人员确定治疗剂量及治疗计划，并按治疗计划订购223Ra注射液。应指定核医学科专人收取和保管药品，到货后迅速交接并妥善保存于高活室，直至到达注射时间。保存期间严格执行双人双锁，防止丢失。

4.3.2治疗操作流程 ①治疗前准备：检查各项知情同意书，保证操作环境整洁无杂物，符合无菌操作要求及放射防护安全管理；进行药物准备，确保药物质量合格；治疗前使用放射性活度计检测药物活度，推荐注射剂量为55 kBq/kg，且重复治疗应间隔4周。②治疗全程均需严格执行核对制度，按照无菌、严防泄漏、防辐射等要求，执行具体注射药物流程，确保治疗安全；注射时间应在1 min之内，在注射本品之前和之后必须使用生理盐水冲洗静脉导管或静脉置管。③治疗后，需严格按照防护及污物处理要求，处理治疗环境、医疗废弃物等，并做好用药后的患者宣教工作。

4.4 辐射安全管理根据放射性药物223Ra的核物理特征，依据GBZ120-2020核医学放射防护要求[35]、HJ1188-2021核医学辐射防护与安全要求[36]，在使用过程中要确保辐射安全，需采取适当的防护措施。同时应按照α衰变放射性废物进行收集、储存、处理。放射性废物的暂存和处理应安排专人负责，并建立废物暂存和处理台账。①严格遵照前述操作流程的各个环节执行：在怀疑有药物外溢的情况时，必须停止给药[37]。②药物污染处理：若皮肤和眼睛接触到药物应立即用清水冲洗。如果药液溢出应立即联系放射安全管理人员，采取必要的措施和规定流程以清洗污染。推荐使用络合剂去除污染。③放射性废物处理：在223Ra给药过程中产生的放射性污染或残留的物品视为放射性废物。放射性废物应收集于具有电离辐射标志的塑料屏蔽材质容器中，表面应注明223Ra、α衰变、入库日期等信息，做好登记记录，置于放射性废物储存区域。医疗固体废物及残余药液按照相关辐射管理规定，放入放射性废物储存间10个半衰期(114 d)后按照普通医疗废物处理。④治疗后患者体液处理：患者排便后应尽量多次冲洗，陪护人员在处理体液时应佩戴手套并洗手，患者粪便或尿液污染衣物时应立即单独清洗。

专家共识推荐:223Ra治疗过程中，应严格按照国家核医学放射防护要求及标准，采取适当的防护措施，确保辐射安全。应按照α衰变放射性废物进行收集、储存、处理；放射性废物的暂存和处理应安排专人负责，并建立废物暂存和处理台账，应避免药物污染，规范处理患者排泄物。

4.5 治疗期间安全性及疗效评估

4.5.1血液学及尿液评估 ①血常规：包括红细胞、白细胞、血小板等指标的评估，评价223Ra治疗期间是否引起骨髓抑制等血液系统不良反应。②血清生化：除了进行常规肝肾功能的安全性评估外，尤其要注意ALP、LDH及PSA等与疗效相关指标的评估。tALP是判断223Ra治疗后患者预后的重要指标。tALP在治疗12周后下降(比基线值降低，3周后再次检测确证)的患者较未下降的患者有更好的OS[38]，但是治疗后tALP变化尚不能作为OS的替代指标。LDH在治疗后12周下降与更长的OS相关[38]，但是治疗后LDH变化尚不可作为OS的替代指标。治疗12周后PSA水平变化对OS没有影响[38]，故不应仅根据PSA决定继续或停止治疗。③尿常规：治疗期间建议行尿常规检查，以便于及时发现、治疗尿路感染。④凝血功能：包括D-二聚体检测，用于判断有无治疗相关凝血功能障碍。

4.5.2影像学评估 在223Ra治疗后每12周均应进行影像学评估，包括99mTc-MDP全身骨显像、CT、MRI或者PET-CT等。当骨显像发现>2个新病灶时，需要再次骨显像确认，若新病灶>2个方可认为疾病进展(可参考PCWG3标准进行评估及判断)。若CT、MRI或PET-CT发现新的淋巴结或内脏转移，可考虑终止223Ra治疗。具体治疗进程及方案变更建议提请MDT团队讨论确定。

需要注意的是，223Ra治疗3个月内，可能出现骤升现象，即PSA、临床或影像进展，但不应以此作为停止治疗的依据。

4.5.3疼痛评估及生活质量评估 在223Ra治疗过程中，推荐每4周分别进行BPI-SF评估并与基线进行对比，判断患者疼痛缓解或进展情况。治疗过程中一旦出现骨痛进展，应考虑联合使用镇痛药、骨保护剂或更换治疗方案。

生活质量的改善也是223Ra治疗的重要目标之一。推荐进行223Ra治疗过程中每4周重复进行各项生活质量量表评估。值得注意的是，疼痛问卷和生活质量问卷应由患者独立完成，避免陪同人员及医护人员诱导式评估。

专家共识推荐:接受223>Ra治疗的mCRPC患者治疗期间应每月进行安全性评估，包括血、尿常规及血清生化指标监测；建议每3个月进行一次影像检查以进行疗效评估，并结合生化指标和患者报告结局变化等综合评估治疗效果(可参考PCWG3标准)；建议每月进行1次疼痛和生活质量评估。

5 不良反应及管理

在接受223Ra治疗过程中，最常见(≥10%)的不良反应为腹泻、恶心、呕吐、血小板减少症等，最严重的不良反应为血小板减少症和中性粒细胞减少症。223Ra治疗相关不良反应分级标准参考肿瘤治疗常见不良事件评价标准5.0版(Common Terminology Criteria for Adverse Events 5.0，CTCAE 5.0)。

5.1 全身性不良反应223Ra治疗期间常见的全身性不良反应包括疲劳、乏力、体重下降、发热、食欲减退等。在ALSYMPCA临床研究中，疲劳和乏力的总体发生率高达32%，而3/4级全身性不良反应发生率较低，仅1%～4%。

全身性不良反应建议对症支持处理，疲劳和乏力可能与机体肌肉减少、脂肪增加、同时合并疼痛和抑郁等原因有关，应在充分心理疏导的基础上鼓励患者体育锻炼、均衡膳食、提高睡眠质量来改善症状。

5.2 血液系统不良反应223Ra治疗期间部分mCRPC患者会出现骨髓抑制，但骨髓严重抑制的发生率较低。在ALSYMPCA临床研究中，血液系统3/4级不良反应发生率较低(22%)，但发生1例可能与治疗药物相关的5级不良反应(严重血小板减少症，但死于严重肺炎)。若在223Ra治疗前已存在骨髓功能受损(如化疗或放射治疗之后)，或者存在晚期弥漫性转移性骨浸润，患者血液学不良反应的发生风险增加。

接受223Ra治疗前已存在骨髓受损或治疗后出现1/2级骨髓抑制者，可采用口服药物预防或治疗不良反应，如升白细胞药物、维生素B12和铁剂等；3/4级骨髓抑制者，应根据病情分别输注红细胞或血小板，选择性使用促红细胞生成素、集落刺激因子、重组人白细胞介素11或重组人血小板生成素等治疗[39-40]。4级粒细胞减少者，无论有无发热，必须预防性使用抗生素。3/4级血小板减少者，还应注意避免剧烈运动，防止受伤，避免增加腹压的动作，保持大便通畅和镇咳，减少黏膜损伤的机会。若患者发生3/4级的骨髓抑制，应延迟223Ra给药，直至恢复至2级或更好；若患者发生3/4级的骨髓抑制且持续时间>14 d，必须终止223Ra治疗。

5.3 消化系统不良反应223Ra治疗期间常见的消化系统不良反应为恶心、腹泻、呕吐及便秘等。在ALSYMPCA临床研究中，消化系统3级不良反应发生率较低，恶心为2%、腹泻为2%、呕吐为2%、便秘为1%；无4/5级不良反应。消化系统不良反应可采取对症处理，如少量饮水和进食流质饮食，同时适当给予抑酸止吐等治疗。不建议对消化系统不良反应采取预防性治疗。若3/4级不良反应未能恢复到2级及以下，不得再进行223Ra治疗。

5.4 骨骼肌肉系统不良反应223Ra治疗期间骨骼肌肉系统常见不良反应为病理性骨折和肌无力。在ALSYMPCA临床研究中，骨骼肌肉系统3/4级不良反应发生率较低；其中3级不良反应中，病理性骨折占2%、肌无力<1%；4级不良反应中肌无力<1%。因223Ra治疗导致的局部放射性水肿有可能增加骨折风险，若治疗前患者有病理性骨折的风险，原则上是不推荐使用223Ra治疗。出现骨骼肌肉系统不良反应时，以保守治疗为主，情况严重者，应终止223Ra治疗，必要时可采用外科手术或介入手术治疗骨相关并发症。

5.5 神经系统不良反应223Ra治疗期间常见的神经性不良反应为头晕、失眠、脊髓压迫等。在ALSYMPCA临床研究中，神经系统3/4级不良反应发生率较低；3级不良反应中，头晕为<1%、脊髓压迫为2%；4级不良反应中，脊髓压迫为1%(6例)；但发生1例可能与治疗药物无关的5级不良反应(严重脊髓压迫)。由此可见，因223Ra治疗导致的局部放射性水肿有可能增加或加重脊髓压迫风险，若有潜在或已有轻度脊髓压迫者，原则上不推荐使用223Ra治疗。出现头晕、失眠时，以保守治疗为主；出现脊髓压迫或症状加重者，应终止223Ra治疗，必要时可采用外科手术或介入手术治疗相关并发症。

5.6 泌尿系统不良反应223Ra治疗期间常见的泌尿系统不良反应为尿路感染、血尿及尿潴留。在ALSYMPCA临床研究中，泌尿系统3级不良反应发生率较低，感染为1%、血尿为1%、尿潴留为2%，无4/5级不良反应。出现泌尿系统不良反应时，以对症治疗为主，严重者需积极干预，以抗炎、止血、解痉、膀胱冲洗等对症处理为主。

5.7 呼吸系统不良反应223Ra治疗期间常见的呼吸系统不良反应包括呼吸困难及肺炎。在ALSYMPCA临床研究中，呼吸系统3级不良反应发生率较低，呼吸困难为2%，肺炎2%；无4级不良反应发生，但发生1例可能与治疗药物无关的5级不良反应(死于严重肺炎)。出现呼吸系统不良反应情况严重者，必要时行气管切开插管治疗。

专家共识推荐:223Ra治疗mCRPC期间可能出现各种不良反应，各治疗单位应制定相应不良反应的应急预案，积极处理不良事件，以利于患者管理。

6 联合治疗模式探索

6.1 联合骨保护剂传统的骨保护剂治疗包含以唑来膦酸为代表的双膦酸盐类药物和RANKL抑制剂地舒单抗。223Ra作为一种针对骨转移灶的核素治疗，与2种药物联合使用时，可以进一步减少骨不良事件的发生。研究显示，在mCRPC阶段，223Ra与地舒单抗合用可以延长患者的OS且不会显著增加不良反应[41]；与双膦酸盐合用可以改善患者骨状况，但没有额外的生存获益[24]。

尽管将223Ra与这2种药物联合使用不会增加新的不良反应，但均应注意监测血钙，并补充钙与维生素D。对于重度肾功能不全的患者，禁用双膦酸盐，但可使用地舒单抗。值得注意的是，这2种骨保护剂均可能导致下颌骨坏死，尽管发生的机率非常低(分别约1.3%和1.8%)[42]，但发生率可随用药时间延长而增加，而使用糖皮质激素也会增加此并发症的发病率。因此，在联合使用这2种骨保护药物前，应明确口腔情况；在用药过程中，注意口腔卫生并避免侵入性口腔操作[43]，若发生下颌骨坏死等并发症应及时前往口腔科就诊，并永久停止骨保护剂的使用。

专家共识推荐:223Ra与骨保护剂联合使用，在不增加不良反应的前提下，可以进一步改善患者的骨状况，减少骨相关不良事件的发生。用药前和用药期间应注意肾功能、血钙及下颌骨坏死等情况。

6.2 mCRPC的223Ra联合治疗方案探索目前，已有关于mCRPC患者223Ra联合其他系统性治疗的临床试验及临床实践探索，为mCRPC患者的联合治疗提供了一个方向。

6.2.1223Ra联合多西他赛化疗223Ra联合多西他赛治疗骨转移性mCRPC的Ⅰ/Ⅱ期均显示了联合治疗的疗效和安全性[44-45]，目前正在进行的一项开放标签、随机多中心Ⅲ期研究(DORA/NCT03574571)，可能会提供更多的223Ra联合多西他赛治疗mCRPC的疗效和安全性数据。

6.2.2223Ra联合新型抗雄药物治疗223Ra联合阿比特龙治疗的一项Ⅲ期临床研究(ERA 223)，由于联合治疗导致的严重骨折发生而中止，故临床不推荐联合使用这2种药物[46]。随后有关223Ra联合恩扎卢胺治疗的PEACE-3 研究则显示，联合治疗在获得更好疗效的同时，若合并使用骨保护剂，可明显降低骨折跌倒事件的发生率[47]。此外，还有一些223Ra联合其他新型抗雄药物的研究正在进行，如ESCALATE研究(Ⅲ期)，对比223Ra 联合达罗他胺/恩扎卢胺与单用达罗他胺/恩扎卢胺的疗效及安全性。

6.2.3223Ra联合PARP抑制剂治疗 一项关于223Ra联合尼拉帕利用于既往化疗或未经化疗治疗mCRPC的Ib期临床研究显示，223Ra联合尼拉帕利在生存获益上呈现出较好的趋势，且安全性较好。关于223Ra联合奥拉帕利治疗mCRPC的Ⅰ/Ⅱ期研究(COMLADE)也正在进行中。

专家共识推荐:基于目前证据，223Ra与其他治疗性药物的联合应用均处于临床探索或临床试验阶段(包括多西他赛、新型抗雄药物及PARP抑制剂等)，推荐适合的患者积极参加相关临床试验。

7 结 语

223Ra治疗症状性骨转移性mCRPC具有良好的临床效果，可以延长患者生存时间、延缓骨不良事件的发生、改善生活质量且不良反应较小。受限于放射性核素治疗资质及硬件设施等要求，能够开展该治疗的医疗中心较少，但已有不少的患者接受了223Ra治疗。本共识详细总结并分析了223Ra治疗mCRPC骨转移患者过程中的安全性问题，可为临床医生提供更多的理论支持和临床实践指导，确保223Ra的安全正确合理使用。

编辑与撰写专家(按姓氏拼音排序)

陈晓良 重庆市肿瘤医院核医学科

樊 卫 中山大学肿瘤防治中心核医学科

范 岩 北京大学第一医院核医学科

范 宇 北京大学第一医院泌尿外科

黄 蕤 四川大学华西医院核医学科

李永红 中山大学肿瘤防治中心泌尿外科

沈朋飞 四川大学华西医院泌尿外科

王 喆 西安国际医学中心核医学科

王志华 华中科技大学同济医学院附属同济医院核医学科

鲜 鹏 重庆大学附属肿瘤医院核医学科

杨 志 北京大学肿瘤医院核医学科

曾 浩 四川大学华西医院泌尿外科

张峰波 北京友谊医院泌尿外科

朱小华 华中科技大学同济医学院附属同济医院核医学科

审稿与讨论专家(按姓氏拼音排序)

高再荣 华中科技大学同济医学院附属协和医院核医学科

何朝红 河南省肿瘤医院泌尿外科

何志嵩 北京大学第一医院泌尿外科

贺大林 西安交通大学第一附属医院泌尿外科

姜昊文 复旦大学附属华山医院泌尿外科

李 林 四川大学华西医院核医学科

李思进 山西医科大学第一医院核医学科

李亚明 中国医科大学附属第一医院核医学科

刘 南 重庆市肿瘤医院泌尿外科

刘兴党 复旦大学附属华山医院(浦东医院)核医学科

盛锡楠 北京大学肿瘤医院泌尿肿瘤内科

田 野 北京友谊医院泌尿外科

汪 静 空军军医大学西京医院核医学科

魏 强 四川大学华西医院泌尿外科

吴建臣 清华大学第一附属医院泌尿外科

杨 辉 河南省肿瘤医院核医学科

杨 勇 北京大学肿瘤医院泌尿外科

杨爱民 西安交通大学第一附属医院核医学科

杨吉刚 北京友谊医院核医学科

杨增悦 西安国际医学中心泌尿外科

张 宁 北京大学肿瘤医院泌尿外科

周芳坚 中山大学肿瘤防治中心泌尿外科