肺移植治疗特发性肺纤维化的研究进展

梁佳龙，陈静瑜，郑明峰，叶书高，刘峰，王梓涛，纪勇

(南京医科大学附属无锡人民医院胸外科，江苏 无锡 214023)

特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)是一种确切病因不明、进行性加重、不可逆性的肺部疾病，目前认为其发病机制是上皮细胞损伤等因素的共同作用。IPF确诊后中位生存期为2～3年[1]，被认为是一种恶性的癌症样疾病。IPF的典型特征包括进行性呼吸困难、阵发性干咳以及肺功能减退。肺功能检查通常显示限制性通气功能障碍和一氧化碳弥散能力显著减退。临床上，当影像学检查提示肺部浸润性间质性改变且进行性加重，结合临床病史并排除了其他致病因素，即可诊断为IPF[2]。如果存在诊断不明的情况，也可以通过肺穿刺活检来明确诊断。现阶段IPF的治疗策略多样，主要包括肺移植手术[3]、肺康复锻炼[4]和抗纤维化药物治疗[5]。其中，肺康复锻炼和抗纤维化药物治疗仅能起到缓解作用，并不能阻碍疾病的进展，疾病最终都会发展为终末期呼吸衰竭。因此，肺移植手术治疗是唯一能提高IPF患者预期寿命的干预措施[3,6]。现主要对IPF的发病机制、诊断标准及肺移植治疗IPF的研究进展进行综述。

1 IPF的发病机制

近年来，人们对IPF的发病机制的了解逐渐深入。最初，针对IPF发病机制提出了慢性炎症假说，认为IPF是由某种细胞因子引起肺部炎症反应，从而导致肺损伤与肺纤维化。然而，目前认为IPF的发病机制涉及多个因素：①上皮细胞损伤；②肺组织的破坏；③衰老相关因素，包括基因组不稳定性、端粒磨损、线粒体功能障碍、自噬不足和提示肺泡上皮细胞衰老的表观遗传学改变。这些因素共同作用导致相关炎症介质的释放，从而诱导迁移、增殖以及激活成纤维细胞和成肌纤维细胞，以此来抵抗细胞凋亡并分泌细胞外基质，最终导致疾病的不断进展[2]。此外，吸烟、环境暴露、病原体感染等环境因素和遗传因素是IPF的潜在危险因素[7]。在环境危险因素的持续刺激下，肺泡上皮细胞和成纤维细胞会加速衰老，并显示出一个独特的衰老相关分泌表型，即释放生长因子、趋化因子和蛋白酶，引起氧化应激、炎症和纤维化，并促进活化的成纤维细胞/肌成纤维细胞灶的形成和细胞外基质的过度积累，最终重塑肺泡间隔[8]。而近年来遗传因素(如基因突变)也被证实可破坏肺泡上皮的完整性。黏蛋白5B启动子区rs35705950多态性被认为是IPF的高风险因素[9-10]。

纤维化过程的主要参与者是源自上皮-间充质转化的活化肌成纤维细胞、常驻成纤维细胞和循环成纤维细胞(骨髓源性祖细胞成纤维细胞)[11-12]。肌成纤维细胞表达α-平滑肌肌动蛋白，并产生大量的细胞外基质，包括胶原蛋白、糖蛋白和蛋白多糖，最终破坏肺结构，影响肺功能[13]。在这一过程中，促纤维化介质如血小板源性生长因子、转化生长因子-β、肿瘤坏死因子-α、结缔组织生长因子、内皮素-1和CC趋化因子配体2已被确定为重要的调节因子，并作为开发抗IPF药物的潜在靶点进行研究。其中，转化生长因子-β可能是最强的促纤维化介质。

2 IPF的诊断

肺穿刺活检、胸部高分辨率CT是诊断IPF的主要依据。其中，肺穿刺活检是IPF最直接的确诊手段。根据2018年美国胸科协会、欧洲呼吸病学会、日本呼吸学会、拉丁美洲胸科学会等专家联合发布的IPF诊断临床实践指南[14]，IPF的胸部高分辨率CT影像表现及组织病理学表现可分为4种：普通型间质性肺炎型、可能普通型间质性肺炎型、不确定普通型间质性肺炎型、其他诊断。其中最典型的普通型间质性肺炎型影像学表现为：①病变以胸膜下肺基底部分布为主，分布往往具有异质性；②伴或不伴外周牵引的牵拉性支气管扩张或支气管扩张的蜂窝影。该指南还规定了IPF的最新诊断标准[14-15]：①间质性肺疾病，排除了其他已知原因；②胸部高分辨率CT表现为普通型间质性肺炎型，或者取得肺组织标本患者可根据具体胸部高分辨率CT类型和组织学类型判断。

3 肺移植治疗IPF

现阶段IPF的治疗策略多样，包括肺移植手术[3]、肺康复锻炼[4]和抗纤维化药物治疗[5]。抗纤维化药物包括吡非尼酮和尼达尼布，可有效减少中晚期IPF患者用力肺活量的下降。尼达尼布是一种细胞内酪氨酸激酶抑制剂。吡非尼酮是一种抗纤维化分子，其靶点仍不确定，但已被证明可以减少成纤维细胞的增殖和分化[16-17]。尽管这两种药物都有明显的胃肠道不良反应，但大多数患者可以长时间耐受这种治疗，并且治疗仍能有效减少用力肺活量的下降[18]。研究表明，用力肺活量下降是一个IPF临床疗效相关的替代终点，并且尼达尼布和吡非尼酮可能具有长期的疾病缓解作用[19]，但这两种药物均未显示能减轻IPF患者的症状或改善其生活质量。肺康复锻炼是一项综合性、多学科的计划，结合运动训练、教育和行为矫正技术来减轻症状。劳累时呼吸困难和运动耐力差是IPF的主要症状，肺康复可以改善这些症状，从而提高患者生活质量[20]。虽然抗纤维化药物治疗和肺康复锻炼对于IPF患者均能起到一定作用，但疾病最终都会发展为终末期呼吸衰竭。对于终末期或进行性疾病的患者，肺移植是首选的治疗方法，也是唯一能提高预期寿命的干预措施[6]。

3.1供体的选择 根据2018年发布的《中国肺移植供体标准及获取转运指南》[21]，临床医师应首选ABO血型与受者相容的供体进行移植。供肺的生理功能、供体的年龄、吸烟史均需纳入考虑范围。此外，供肺的大小也影响肺移植的预后。肺是人体仅有的随着所在空间变化而变化的器官。与IPF相关的肺容量减小会不可逆地收缩胸壁，导致胸腔小于正常值。供肺和受体肺的匹配是基于两者的总肺容量而言。使用最广泛的参数是预测全肺容量(predict total lung capacity，pTLC)[22]，其主要根据性别和身高来进行计算，公式为[7.99×身高(m)-7.08]×1 000(男性)，[6.60×身高(m)-5.76]×1 000(女性)，且只适用于年龄为18～70岁，身高为1.55～1.95 m的男性及1.45～1.80 m的女性。目前国际上的共识是供体pTLC应在受体pTLC的75%～125%。pTLC过小可能导致呼吸功能不全，过大可能引起胸部功能紊乱，导致肺部受压。在一项对6 656例限制性肺部疾病患者进行肺移植的研究中，使用过小的供肺进行单肺移植(供体与受者pTLC比值<0.8)的死亡率显著增加，采用偏大供肺(供体与受者pTLC比值为1.1～1.2)的患者预后也较差[23]。因此，未来可能需要更严格地选择供肺大小。现阶段如果供肺过大，手术时通常通过解剖切除右肺中叶或左肺舌段来调整供肺大小。

3.2受者的选择 被列为肺移植受者的患者通常没有其他治疗的选择，他们在没有移植的情况下2年内死亡率超过50%，移植后生存90 d以上的概率超过80%，并且术后生存5年以上的概率超过80%[24]。受者的评估需要综合考虑其肺部疾病的严重程度、共病概况和年龄。由于IPF患者多为老年人，通常存在一些共患病，如冠心病、胃食管反流病等[3]。肺动脉高压是一种较为常见的共患病，患病率高且预后较差。目前，虽然在肺移植前治疗肺动脉高压尚未被证明是有益的，但评估平均肺动脉压和右心室功能是移植前检查的重要组成部分。而IPF患者冠心病的发生率约为30%[25]。对年龄>55岁且有吸烟、血脂异常、糖尿病等心血管危险因素的患者，建议进行冠状动脉造影。此外，胃食管反流病在IPF患者中也很常见，患病率为70%～90%[25]。移植前行手术治疗胃食管反流病可以预防慢性排斥反应[26-27]。骨质疏松症在肺部疾病晚期患者中非常常见，可增加骨折发生风险，影响移植后患者的生活质量。IPF患者肺移植的适应证：①用力肺活量在6个月内下降>10%；②一氧化碳弥散量在6个月内下降>15%；③6 min步行试验中血氧饱和度<0.88或6 min步行试验<250 m或随访6个月内行走距离下降>50 m；④肺动脉高压；⑤因呼吸困难、气胸或急性发作住院治疗；⑥一氧化碳弥散量<39%预计值。

3.3肺移植术前受者管理 患者移植前一般情况的管理目标是为患者提供尽可能好的生活质量和生理储备，等待移植。保持良好的营养状况是其中一个主要目标，因为随着IPF的进展患者体重会加速下降，预后也较差[28]。体重下降的主要原因是抗纤维化治疗带来的消化不良和腹泻。在必要的情况下，可以对患者行经皮内镜下胃造口术给予肠内营养。肺康复也同样重要，可改善IPF患者的去适应状态。去适应状态与移植患者的生存时间缩短有关。对大多数IPF患者，肺康复是可行的，应定期进行。此外，应该给予患者足够的关爱以及心理疏导，疾病症状与心理状态往往呈双向作用。间质性肺疾病患者的抑郁症发生率高达49%，而焦虑的发生率为31%[29]。目前关于移植前是否应使用抗纤维化药物维持治疗公认的做法是持续抗纤维化治疗直至手术。虽然抗纤维化药物的使用会带来移植后切口愈合不良的风险，但到目前为止还没有证据表明移植前抗纤维化治疗与愈合不良或出血风险增加有关，而且停止抗纤维化治疗可能会加速疾病的进展。

3.4肺移植手术 肺移植手术方式主要分为单肺移植、双肺移植以及肺叶移植。

目前单肺移植和双肺移植在IPF治疗中哪种术式更好尚无定论。与双肺移植相比，单肺移植操作速度更快、更容易执行，围手术期死亡率和发病率较低。然而，双肺移植长期生存率更高，慢性肺移植物功能障碍(chronic lung allograft dysfunction，CLAD)发生率更低[30]。另一种方法是序贯式双侧单肺移植，从而获得单肺移植的短期益处和双肺移植的长期益处[31]。此外，由于目前供肺依旧不足，在决定手术方式时临床医师不得不考虑这一问题。因此，为了缩短IPF患者的等待时间及降低等待期内的死亡率，有时可用1例供体的双肺同时进行2例单肺移植。肺叶移植也是近年来采用较多的一种肺移植术式，其按供体是否死亡分为两种：死体供肺肺叶移植和活体供肺肺叶移植。与标准的单侧/双侧全肺移植相比，死体供肺肺叶移植挑战性更大。这项技术需要临床医师在肺移植方面有相当丰富的经验，能够灵活面对术中、术后可能出现的各种状况。虽然死体供肺肺叶移植可能会增加原发性移植物功能障碍的发生风险，但这种手术方式的使用极大程度上扩大了不同大小的肺用于移植的可能性。一般来说，存在以下两种情况时考虑采用死体供肺肺叶移植：①当一个肺叶因非传染性原因不符合移植条件时，可以使用剩下的一个肺叶。②当供肺体积大于受者胸腔容积时，可以使用其中一个肺叶。而活体供肺肺叶移植是南加州大学研究者在20世纪90年代早期开发的，主要用来解决死体肺移植供需不匹配的问题。标准的活体供肺肺叶移植是来自两个健康捐赠者的右下肺叶和左下肺叶分别被植入受者体内，以取代整个右肺和左肺。此外，日本Date及其团队开创了保留受者上叶的活体供肺肺叶移植及右下叶供肺反转至左侧的活体供肺肺叶移植等新的术式[32-34]。研究显示，活体供肺肺叶移植的生存率始终与脑死亡供体的生存率相当甚至更高[35]，但这种术式也存在活体移植共有的弊端，即治疗既影响了终末期器官疾病患者，也影响了活体器官捐赠者。目前，这种术式主要在一些捐献供肺极度短缺的国家(如日本)采用。

3.5肺移植术后并发症管理 肺移植术后常见的并发症有感染、急性排斥反应、肾功能不全、心功能不全、CLAD、糖尿病、支气管胸膜瘘等[36]。其中，移植后1年内最常见的并发症是感染和急性排斥反应，1年后的主要并发症是肿瘤和CLAD[37]。

感染是早期和晚期死亡的最重要原因之一，术后高免疫抑制水平有助于感染的持续存在。在IPF受者中，感染占所有并发症的56%[38]，在移植后2个月内最为常见，可分为细菌感染、病毒感染和真菌感染。细菌感染最常见的是绿脓杆菌，其次是金黄色葡萄球菌。病毒感染在术后第1个月较为显著，主要是巨细胞病毒。巨细胞病毒是肺移植患者感染的第二大原因。巨细胞病毒可通过供体、输血或在受体中潜伏感染的重新激活而获得，其会导致不同的临床综合征，如流感样综合征、肺炎、血细胞减少(白细胞减少和血小板减少)、消化系统疾病和肝炎。有研究表明，移植后的前3个月使用更昔洛韦进行预防可显著降低巨细胞病毒的感染率和严重程度[39]。真菌感染可在术后即刻或第1个月后出现，是肺移植受者发病和死亡的常见原因。曲霉菌属是大多数患者的致病菌，特别是烟曲霉菌。肺移植受者中最常见的曲霉菌感染为气管支气管炎[40]。

CLAD是影响肺移植患者远期预后最主要的并发症，其发生的可能性随着移植后患者生存时间的延长而增加。CLAD的主要表现是闭塞性毛细支气管炎综合征和限制性同种异体移植综合征。闭塞性毛细支气管炎综合征是肺移植后第1年死亡的最重要原因，占每年死亡的30%[38]，是一种继发于细支气管纤维化病变的梗阻性疾病。限制性同种异体移植综合征则表现为与基线值相比，总肺活量不可逆性下降10%以上，并且纤维化病变发生在肺外围(脏层胸膜、肺泡和小叶间隔)。增强免疫抑制是目前CLAD的核心治疗策略，一般使用钙调磷酸酶抑制剂、抗代谢药物和糖皮质激素联合治疗[41]。

3.6体外膜氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)辅助治疗 ECMO是一项生命支持技术，其可替代部分的心肺功能，主要用于呼吸或循环衰竭患者的救治。ECMO主要分为静脉-静脉ECMO和静脉-动脉ECMO两种[3]。静脉-静脉ECMO主要用于低氧血症患者，以避免高压通气或高流量氧疗的有害影响。静脉-动脉ECMO主要用于伴有严重急性呼吸衰竭和肺动脉高压的IPF患者。在肺移植中，ECMO技术广泛用于术前、术中及术后的辅助支持治疗。目前肺移植治疗的IPF患者大多为老年人，容易并发心功能不全等并发症，导致急性呼吸衰竭。对于此类患者，当常规治疗无效时，术后使用ECMO支持治疗可以有效改善循环，减经心肺负担以及降低术后移植物功能障碍的风险，从而改善患者预后，提高生存率。ECMO的术后适应证主要包括：①急性排斥反应，早期出现或预计出现原发性移植物功能障碍；②严重的肺动脉高压患者的治疗，恢复其心脏功能及改善肺水肿；③术中使用体外循环支持，术后难以脱离的需ECMO辅助撤离[42]。

3.7预后 肺移植患者术后的生存率比其他实体器官(如心脏、肾脏或肝脏)移植更差。这是因为在长期生存的情况下，移植肺更容易发生慢性排斥反应。围手术期管理和免疫抑制可有效改善早期结果，但对长期生存率的影响较小。目前，IPF患者肺移植术后全球生存率第1年为80%，第3年为64%，第5年为54%，第10年为32%[43]；国内生存率第1年为67%，第3年为58%[36]。

4 小 结

在IPF可用药物治疗的新时代，早期肺移植的需求可能较低，但肺移植是终末期肺部疾病的唯一治疗方法。现阶段，肺移植费用高昂以及手术疗效的不确定性让一部分患者抗拒肺移植，直到疾病发展至终末期才寻求治疗，从而错过了进行肺移植的最佳时机，而这种极度恶劣的身体条件加上目前合适供肺的短缺问题，也导致了许多患者在等待的过程中失去了生命。受限于此，肺移植只能帮助到少数的IPF患者。因此，必须加大肺移植的科普宣传力度，并且鼓励器官捐献，缓解供肺短缺问题，以使更多的患者能够得到及时的评估与治疗。此外，临床医师提升手术技巧以及围手术期管理也是尤为重要的任务。