黄精防治阿尔茨海默病相关认知功能障碍的机制研究进展

黄家鹏，赵健，赵璇，赵福红，宫铭海，周忠光

(1.黑龙江中医药大学基础医学院，哈尔滨 150040； 2.黑龙江中医药大学附属第二医院哈南分院针灸一科，哈尔滨 150001；3.上海体育学院运动科学学院，上海 200438)

阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)是一种常见的老年神经系统变性疾病，主要临床表现为进行性认知功能障碍和行为损害，通常起病隐匿，目前已成为65岁以上人群的第5大死因[1-2]。乙酰胆碱酯酶抑制剂、N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂作为AD的一线治疗药物，对改善患者的认知和记忆功能具有一定作用，但患者需长期服用才能维持疗效，因此会对胃肠道功能产生不利影响，而其他药物，如靶向β-淀粉样蛋白(β-amyloid protein，Aβ)药物虽然在临床试验中显示出一定安全性，但其疗效仍需长期临床验证[3-5]。黄精是我国传统中药，具有补中益气、祛风除湿、安五脏等功效[6]。相关研究显示，黄精含有多种对人体有益的氨基酸等化合物，可通过氧化应激、炎症、纤维化、脂质代谢、凋亡等信号通路发挥抗AD、保护心脏、抗脂肪肝、保护肾脏及骨骼、抗糖尿病等药理作用[7-8]。现就黄精防治AD相关认知功能障碍的机制予以综述。

1 抗氧化作用

认知功能障碍通常与大脑结构损害直接相关，脑内氧化过程在认知功能降低方面起重要作用。脑组织具有供氧充足、脂质含量高、代谢率高等生理特点，可消耗机体约20%的氧，是氧负荷最大的器官，抗氧化酶缺乏极易使脑组织遭受氧化损伤[9]。

1.1氧化应激与认知功能障碍的关系 随着脑组织的不断老化，神经细胞膜上的不饱和脂肪酸易被氧化而产生大量活性氧和自由基。自由基诱导的脂质过氧化可损害细胞膜的结构和功能，同时还会对细胞膜的电生理活动产生一定影响，导致细胞膜的通透性发生不同程度的改变并抑制其修复，进而导致脑组织内钙离子超负荷以及白细胞介素(interleukin，IL)-1β、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α等炎症因子水平增加，使中枢神经系统发生炎症反应，而长期处于氧化应激状态又会诱发神经元毒性级联反应，形成极难溶解的淀粉样斑块，从而加重神经系统的炎症反应，并激活钙依赖蛋白酶、脂酶、激酶，导致过量的Tau蛋白磷酸化，造成神经原纤维缠结及脑神经元损伤，从而加重认知功能损害[10]。

1.2黄精抗氧化的作用机制 黄精多糖(polygonatum sibiricum polysaccharides，PSP)是黄精水提物的主要有效成分，也是黄精主要生物学活性成分之一，具有较好的抗氧化作用。PSP可通过增强线粒体抗氧化(锰超氧化物歧化酶等)活性降低线粒体内脂质过氧化产物丙二醛水平以及机体血浆丙二醛的生成和血浆总钙水平，减轻脑组织损伤；同时，还可清除羟自由基和超氧阴离子，从而减少脑神经细胞凋亡，减轻认识功能损害[11-12]。陆连第等[13]研究显示，PSP可促进血管性痴呆模型大鼠学习、记忆能力恢复，其机制可能与PSP可改善血液流变学异常、降血脂、抗氧化、抗炎等作用有关。PSP还可通过减少大脑海马区Aβ沉积，减轻神经元和胶质细胞变性坏死，同时增加海马区乙酰胆碱转移酶活性，提高脑组织内乙酰胆碱水平，从而改善学习记忆功能[14]。体外研究表明，PSP和PSP-1a均具有一定的抗氧化能力，且其抗氧化能力随PSP浓度(1～10 mg/L)的增加而增强，其中PSP-1a的抗氧化能力优于PSP[15]。此外，PSP和PSP-1a还可通过增加血清和肝脏中的超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶活性降低丙二醛水平，从而发挥抗氧化作用。如Wang等[16]研究发现，PSP可通过调节核转录因子红系2相关因子2/血红素加氧酶1信号通路减少自由基产生和降低丙二醛水平，从而减轻高糖诱导的氧化应激，增加超氧化物歧化酶和谷胱甘肽过氧化物酶活性，保护人视网膜色素上皮细胞ARPE-19免受高糖诱导的氧化应激、炎症和细胞凋亡。总之，黄精具有抗氧化作用，且其药理作用与清除自由基有关。

2 抗抑郁作用

AD与抑郁症具有某些共同的病理学特征，AD患者的主要抑郁症状包括烦躁、焦虑、兴趣丧失和睡眠障碍等。调查显示，约50%的AD患者伴有焦虑和抑郁症，并存在认知和行为改变，这在一定程度上会加重AD病情并影响AD的治疗[17]。

2.1抑郁症与认知功能障碍的关系 抑郁症对认知功能的损害主要表现为以执行功能障碍为特征的额叶损害和以记忆障碍为特征的颞叶损害，其发病机制主要包括：①神经递质学说，其中神经递质失衡是重要因素，5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)是体内重要的神经递质，色氨酸向5-HT的代谢途径被抑制可导致突触间隙的5-HT水平降低，进而影响大脑的发育和认知功能；②神经可塑性假说，脑源性神经营养因子和胶质细胞源性神经营养因子均是神经元生长所必需的蛋白质分子，对调节突触结构、递质传递以及促进损伤神经元的再生均具有重要作用，其水平降低可导致神经可塑性损伤，进而导致神经元细胞发生退行性改变；③大脑内分泌功能失调假说，抑郁症患者脑部的代谢物和某些正常代谢产物水平均发生改变，包括额叶和中脑区域各向异性分数、海马N-乙酰天冬氨酸水平降低，提示微细结构可能遭到破坏，导致皮质环路连接受损，进而导致执行功能损害[18-20]。因此，了解抑郁症患者认知功能损害的机制有助于为患者采取针对性的治疗措施，减轻其认知损害。

2.2黄精抗抑郁的机制 黄精总皂苷(aponins of rhizoma polygonati，SRP)是从黄精中提取的重要生物活性成分，具有延缓衰老、改善记忆功能、减轻认知功能损害等作用[21]。魏浩洁等[22]研究表明，SRP可通过调节5-HT1A受体(5-HT1A receptor，5-HT1AR)/环腺苷酸/蛋白激酶A信号通路改善慢性应激抑郁大鼠的行为学。SRP主要通过调控抑郁症大鼠海马CA1区组织5-HT1AR/环腺苷酸/蛋白激酶A信号通路上调5-HT1AR、环腺苷磷反应原件结合蛋白、蛋白激酶A信使RNA及蛋白的表达，增加环腺苷酸水平，从而实现抗抑郁作用[23]。陈程等[24]研究显示，与慢性应激抑郁模型大鼠相比，SRP大鼠体重及自主活动次数均增加，大脑皮质5-HT1AR水平升高，β-抑制蛋白2、蛋白激酶B表达降低，表明SRP具有抗抑郁作用，其作用机制可能与调节5-HT1AR/β-抑制蛋白2/蛋白激酶B信号通路有关。西药治疗抑郁症可在短时间内产生显著效果，但长期服用会产生药物依赖性和药物毒性，可能导致患者记忆力减退或呼吸抑制[25]。总之，黄精可通过上调神经递质及相关信号通路的表达，减轻患者认知功能损害。

3 改善学习记忆能力

AD的典型症状是记忆力减退、认知功能降低。调查显示，60岁以上人群记忆障碍的发生率为56%～75%，80岁以上人群记忆障碍的发生率为86%，严重者可发展为健忘症，且10%～15%的记忆障碍患者会转化为AD，进而形成认知功能障碍，导致记忆和学习困难[26]。

3.1学习记忆能力与认知功能障碍的关系 海马是重要的学习记忆脑区，包括海马及其周围皮质在内的内侧颞叶对情景记忆过程具有重要作用，其结构和功能异常与认知功能障碍的发生发展密切相关，其中认知功能障碍患者的海马体积较健康老人缩小约11%[27]。Leh等[28]研究显示，遗忘型认知功能障碍患者的背侧丘脑与腹侧纹状体凹陷于内侧，腹侧丘脑凸出于外侧。主要原因在于：认知功能障碍患者在记忆编码过程中海马或海马周围组织表现为超活化状态，通常轻度认知功能障碍患者的海马表现为超活化状态，而重度认知功能障碍患者的海马表现为低活化状态[29]。由此可见，海马是认知功能障碍患者最先病变的组织，及时快速对海马区域的结构及功能进行检测是早期诊断认知功能障碍的关键，有助于及早对症治疗、减轻患者认知功能损害，从而改善患者的学习记忆能力。

3.2黄精改善记忆学习能力的机制 认知功能障碍患者早期大脑新皮质、海马CA1、CA3等易感区会产生病理变化，主要表现为胆碱能神经元变性、缺失等，这一改变会造成胆碱功能缺乏，进而影响构成学习与记忆的中枢胆碱能通路[30]。而黄精可通过调节神经递质的产生、增加海马CA1区的线粒体密度、减轻线粒体的变性程度、保护海马CA1区线粒体结构、改善氧化应激损伤程度、减轻炎症反应等改善学习记忆能力，减轻认知功能障碍[31]。钱红月等[32]研究黄精丸对学习记忆障碍AD小鼠海马Wnt/β联蛋白(β-catenin)信号通路相关蛋白表达的影响，结果发现黄精丸可下调AD小鼠海马总糖原合成酶激酶-3β(glycogen synthase kinase-3β，GSK-3β)的表达水平并降低其蛋白活性，同时上调总β-catenin表达水平并增强其蛋白活性，从而导致下游细胞周期蛋白D1的表达增加，达到治疗AD的目的。黄精丸可显著上调AD小鼠海马GSK-3β信使RNA蛋白的表达、抑制AD小鼠脑内GSK-3β蛋白的激活，使磷酸化β-catenin去磷酸化，恢复β-catenin活性，进而刺激脑内神经干细胞增殖、促进海马神经元生长[33]。肖移生等[34]研究发现，黄精地龙提取液可保护与认知学习记忆相关脑区的重要神经细胞，增加AD大鼠大脑S1Tr区和海马CA1、CA3区的神经元数量，同时触发α3-烟碱型乙酰胆碱受体和α7-烟碱型乙酰胆碱受体效应，并提高中枢神经乙酰胆碱水平，激发AD大鼠中枢神经的胆碱能系统活性，使构成学习与记忆的中枢胆碱能通路发挥正常作用。脑内乙酰胆碱水平增加可降低脑内乙酰胆碱酯酶活性，对脑组织胆碱能系统产生较大影响。杨晶莹等[35]研究表明，与AD模型大鼠相比，应用黄精丸治疗的大鼠脑内超氧化物歧化酶、糖皮质激素受体、谷胱甘肽过氧化物酶活性以及抗炎因子谷胱甘肽水平均显著升高，同时丙二醛、IL-1β、TNF-α、大脑内Aβ1～42水平均显著降低，而淀粉样前体蛋白水平升高，表明黄精丸可改善AD大鼠学习记忆能力。肖移生[36]报道显示，黄精地龙提取液[28 g/(kg·d)]可增加AD大鼠大脑S1Tr区和海马CA1及CA3区的神经元数量，上调脑内M1型乙酰胆碱受体信使RNA和蛋白的表达，从而保护与大脑认知和学习记忆有关的神经细胞，改善AD大鼠的行为以及学习记忆能力。

4 防治糖尿病脑部并发症

糖尿病导致的认知功能障碍属于血管性认知功能障碍，持续高血糖状态可损伤血管内皮，导致微血管、大血管等血管病变，进而引起脑组织损伤，形成认知功能障碍。

4.1糖尿病脑部并发症与认知功能障碍的关系 糖尿病脑部并发症导致认知功能障碍的主要机制包括：①长期高血糖状态可导致血液黏度增加，从而影响血液循环，引起微小血管弥漫性病变；还可导致毛细血管数量明显减少、基底膜显著增厚、动静脉短路增加，使血脑屏障的结构和功能遭到破坏，影响脑组织内必需营养物质的转运；同时，潜在的毒性代谢物又易进入大脑，导致脑组织局部血供减少，引起缺氧缺血性脑损伤，直接导致脑神经元受损，从而形成认知功能障碍。②脑损伤区乳酸大量堆积导致酸中毒，而活性自由基可氧化脑细胞膜上的不饱和脂肪酸，从而损伤脑血管内皮细胞，导致血脑屏障通透性增加，使正常情况下不易透过血脑屏障的有害物质进入脑组织，加重脑组织损伤。③高血糖状态可使脑细胞周围的渗透压发生改变，产生葡萄糖利用障碍，从而导致脑细胞代谢紊乱、微血管玻璃样变，影响局部脑组织血流供应，使神经细胞发生退行性病变甚至凋亡，最终导致认知功能障碍。④高血糖可引起乙酰胆碱、多巴胺、脑啡肽、P物质、神经肽Y、生长抑素等神经递质异常表达，进而影响机体行为、情绪、食欲和疼痛感受，从而形成认知功能障碍。⑤高血糖还会破坏钙稳态，使自由基大量释放，减弱抗氧化功能，导致氧化应激反应增强，加重脑组织损伤[37-38]。上述因素共同作用导致糖尿病脑部并发症的发生，进而引起患者认知功能障碍，治疗应以控制血糖、减轻脑部相关并发症为主。

4.2黄精防治糖尿病脑部并发症的机制 黄精可通过改善胰岛内分泌细胞的形态结构上调胰岛素受体和C-肽的表达水平，增强胰岛素的敏感性，减轻胰岛素抵抗，从而降低机体空腹血糖、血清糖化血红蛋白水平以及固醇调节元件结合蛋白-1c和硬脂酰辅酶A去饱和酶1蛋白的表达，进而抑制高糖环境下的机体高氧化应激状态、减轻脑损伤，从而减少相关并发症导致的认知功能障碍[39-40]。王艺等[41]研究发现，与糖尿病模型大鼠相比，给予PSP中、高剂量大鼠的胰腺组织形态更完整、胰岛β细胞数量显著增加，同时血糖水平和血清糖化血红蛋白水平显著降低，而组织胰岛素及C-肽表达水平显著升高。庞红霞等[42]研究表明，SRP可显著降低四氧嘧啶诱导的糖尿病小鼠的血糖水平。此外，一项荟萃分析显示，应用含有黄精的中药制剂治疗2型糖尿病的效果并不比单纯西药差[43]。韩笑等[44]研究显示，黄精按不同比例与桑叶和玉竹配伍均可降低大鼠血清非酯化脂肪酸、IL-6、TNF-α水平，从而减轻其对空腹胰岛素分泌的抑制，进而改善胰岛β细胞功能，降低大鼠血糖水平。综上，黄精可有效降低大鼠血糖水平，减轻氧化应激状态，从而有利于抑制认知功能损害。因此，临床治疗糖尿病脑部并发症导致的认知功能障碍可考虑应用黄精类药物，从而为患者治疗提供新思路。

5 抗炎作用

Aβ沉积诱发的神经元变性是导致AD发病的主要机制之一，其在AD患者神经变性过程中具有核心作用。

5.1神经元变性与认知功能障碍的关系 有研究发现，在AD患者老年斑附近可见大量星形胶质细胞和小胶质细胞，其中活化的星形胶质细胞可大量分泌TNF、IL-6、载脂蛋白E、C反应蛋白以及S-100β蛋白等胞外酶，而过量的S-100β蛋白可诱导营养不良性轴突生成和磷酸化Tau蛋白水平增加，同时还可引起大量钙离子内流造成神经元死亡，形成局灶性炎症；而小胶质细胞活化失去了突起，呈“阿米巴状”，体积增大，Aβ与胶质细胞受体结合可使小胶质细胞激活，从而表达IL-1β、IL-6、IL-10等细胞因子，这些细胞因子在脑内过度表达可导致突触和神经元损害，促进认知功能障碍发展[45-46]。而非甾体抗炎药可显著降低AD发病率、抑制Aβ沉积导致的胶质细胞活化、阻止炎症因子和氧自由基释放，从而减少Aβ沉积[47]。由此可见，非甾体抗炎药可减轻AD患者的相关症状，故抗炎治疗是AD患者必需的治疗手段。

5.2黄精抗炎作用的机制 氧化应激和炎症反应是相互依存、相互关联的过程，炎症细胞释放的大量活性氧可导致局部过度的氧化损伤，而过多的活性氧和氧化应激产物又会增强炎症反应，形成炎症级联反应，加重脑组织损伤[48]。黄精可通过下调TNF-α、IL-1β等炎症因子水平，减少中性粒细胞浸润，减轻炎症损伤，并清除过量氧自由基，增强抗氧化能力，进而减轻脂质过氧化损伤[49]。李丽等[50]研究证实，PSP通过提高氧自由基清除能力、减少脂质过氧化损伤等机制发挥保护急性心肌梗死模型大鼠心肌损伤的作用。另有研究显示，PSP可通过调节核因子κB介导的炎症反应改善急性心肌梗死模型大鼠的心肌损伤，减轻炎症反应，修复缺血心肌[51]。此外，PSP还可通过抑制Toll样受体4的活化下调核因子κB的表达，从而减少相关炎症因子的释放，发挥抗炎作用[52]。陈婷婷等[53]研究发现，PSP可通过降低血糖、血脂、抑制炎症反应等保护1型糖尿病大鼠的心肌组织。尹新军等[54]研究显示，PSP可通过激活Janus激酶/信号转导及转录活化因子3信号通路抑制自身免疫性心肌炎大鼠的氧化应激及炎症反应，减轻心肌组织纤维化。上述研究均表明，黄精能够减轻心肌梗死大鼠的炎症反应，进而发挥修复心肌的作用。心肌梗死是严重危害人类生命健康的心血管系统疾病，而心血管系统疾病又是认知功能障碍与AD的主要危险因素之一。心肌梗死可能与认知功能降低存在某种潜在关系，主要原因在于心功能受损可导致心脏泵血能力降低，影响全身器官供血，进而导致脑血流灌注压下降，损害脑组织，从而导致AD等脑部疾病的发生，影响认知功能[55]。由此推测，黄精可通过减轻心肌梗死大鼠的炎症损伤，改善心功能，使心脏泵血功能恢复正常，从而给予脑部充分的血流灌注，防治脑组织损伤，进而减轻认知功能损害。

6 小 结

认知功能障碍是由多种因素共同导致的大脑皮质功能和结构异常的临床综合征。随着社会人口老龄化程度的加剧，AD等相关疾病导致的认知功能障碍的发生率也呈逐年升高趋势，给患者家庭和社会均造成沉重负担。中医药在治疗认知功能障碍方面具有一定优势，作为我国传统中药之一，黄精可通过抗氧化、抗抑郁、改善学习记忆能力、防治糖尿病脑部并发症以及抗炎等作用，多途径、多靶点改善认知功能障碍。但目前相关研究均为动物实验，在临床应用中的报道较少。因此，未来应进一步深入研究黄精的药理作用，为相关产品的研发提供理论基础，并寻求更多能够与黄精配伍的药材，为AD相关认知功能障碍患者的治疗提供帮助。