垂体后叶素与低钠血症相关性的回顾性研究

王军 林琳

垂体后叶素是内科治疗咯血常用的药物，通过收缩内脏血管达到止血的效果，治疗效果确切，临床应用广泛，临床上发挥着“止血钳”的作用。垂体后叶素常见的药物不良反应有头痛、腹泻、恶心、心悸、血压升高等，已有垂体后叶素与低钠血症相关的病案报道[1-2]，但是多个厂家的药物说明书中均未提及对血钠水平的影响，因此使用过程中临床医生容易忽略垂体后叶素对电解质的影响。近些年来随着呼吸系统疾病的增多，垂体后叶素的临床应用逐渐增多，与药物相关严重不良反应的报道也逐渐增多。本研究通过回顾性分析使用垂体后叶素治疗咯血患者的临床资料以及治疗前后血钠水平的变化，探讨垂体后叶素对外周血钠离子的影响。

资料与方法

一、一般资料

回顾2016年1月至2021年12月因咯血于铜陵市人民医院呼吸与危重症医学科住院治疗的患者共124例，纳入标准：①入组患者因咯血入院并予以静脉输液止血治疗；②止血治疗前未进行补钠治疗；③止血治疗前及治疗过程中，未使用利尿剂治疗。排除标准：①治疗前已经出现低钠血症的病例；②临床资料、检查及检验结果缺失；③治疗过程中止血药物使用中断超过24小时；④治疗期间每日生理盐水输液量≥1500mL。按使用垂体后叶素治疗的方案，分成垂体后叶素组、垂体后叶素联合酚妥拉明组(简称联合组)及对照组三组。统计患者的性别、年龄、体重、基础疾病、治疗前血红蛋白、肌酐、尿素氮、白蛋白、血糖、D-二聚体、垂体后叶素使用时间、泵入速度及累积使用量，治疗前后钠离子水平。血钠≤135mmol·L-1为低钠血症。本研究已获得铜陵市人民医院伦理委员会批准(2022009)。

二、临床治疗措施

所有患者入院后卧床休息，监测生命体征，留取血液标本进行相应实验室检测，根据病情给予抗生素抗感染、静脉滴注氨甲苯酸联合酚磺乙胺或卡络磺钠止血治疗，咯血较多时临时予以血凝酶静推和或肌注止血处理，每日补液量控制在1500mL以内。使用垂体后叶素或酚妥拉明治疗的患者均以静脉微泵持续泵入的方式给药，垂体后叶素6～18U加入0.9%氯化钠注射液40～50mL按2～12mL·h-1泵入治疗，酚妥拉明10～30mg加入0.9%氯化钠注射液40～50mL按1.5～10mL·h-1泵入治疗。在治疗过程中再次留取血液标本进行相应实验室检测。

三、统计学方法

结 果

一、患者基本临床信息

垂体后叶素组中平均年龄(62.29±12.57)岁，其中26例男性。联合组中平均年龄(68.08±11.27)岁，其中25例男性。对照组中有36例男性，平均年龄(66.25±13.19)岁。三组间在性别比例、年龄、体重、血红蛋白水平、白蛋白、肌酐、D-二聚体、尿素氮、合并心脑血管疾病、恶性肿瘤及2型糖尿病比例均无显著性统计学差异，血糖水平在三组间有显著性差异，垂体后叶素组、联合组及对照组血糖水平分别为(5.66±1.32)mmol·L-1、(6.11±1.70)mmol·L-1、(5.30±2.43)mmol·L-1，两两比较提示垂体后叶素组与对照组(t=2.184，P=0.032)、联合组与对照组(t=3.363，P=0.001)具有统计学差异(见表1)。

表1 患者的基本临床信息

二、治疗前后外周血钠离子水平变化

垂体后叶素组治疗前血钠水平为(140.52±3.19)mmol·L-1，治疗后血钠水平为(133.99±6.34)mmol·L-1，治疗前后血钠水平具有显著统计学差异(t=5.639，P<0.001)，联合组治疗前血钠水平为(140.83±2.49)mmol·L-1，治疗后血钠水平为(138.16±5.04)mmol·L-1，治疗前后血钠水平具有显著统计学差异(t=2.976，P=0.005)，对照组治疗前后血钠水平分别为(140.28±3.18)mmol·L-1，(140.03±3.65)mmol·L-1，治疗前后血钠水平没有统计学差异(t=0.556，P=0.581)(见图1)。

图1 治疗前后血钠水平变化情况(*P<0.05)

三、垂体后叶素与低钠血症发生率

垂体后叶素组出现17例低钠血症，发生率为50.00%，联合组出现9例低钠血症，发生率为23.68%，而对照组只出现5例低钠血症，发生率为9.62%。三组差异具有统计学意义(χ2值=17.933，P<0.001)。两两比较发现垂体后叶素组与对照组(χ2值=17.612，P<0.001)、垂体后叶素组与联合组(χ2值=5.386，P=0.028)的差异存在统计学意义，而联合组与对照组(χ2值=3.308，P=0.083)之间没有显著统计学差异(见表2)。单因素线性回归分析垂体后叶素泵入时间、泵入速度及累计使用量与血钠降幅之间的关系，并未发现明显线性关系(见表3)。

表2 各组低钠血症发生情况

表3 单因素回归分析垂体后叶素泵入时间、泵入速度及累计使用量与血钠降幅的关系

四、垂体后叶素引起低钠血症的危险因素

对垂体后叶素组及联合组共72例患者按性别(男、女)、年龄(≤60岁、>60岁)、体重(≤50Kg、>50Kg)、血红蛋白(≤90g·L-1、>90g·L-1)、白蛋白(≤35g·L-1、>35g·L-1)、肌酐(≤44μmol·L-1、>44μmol·L-1)、D-二聚体(≤500mg·L-1、>500mg·L-1)、尿素氮(≤7mmol·L-1、>7mmol·L-1)、血糖(≤6.1mmol·L-1、>6.1mmol·L-1)、基础疾病、泵入时间(≤48h、>48h)、泵入速度(≤1U·h-1、>1U·h-1)及累计泵入量(≤50U、>50U)进行亚组分析，发现当泵入时间>48h及累计泵入量>50U时，低钠血症发生明显增加，分别为21/44(47.73%)、24/50(48.00%)(见表4)。

表4 低钠血症发生影响因素的亚组分析

五、严重低钠血症的表现及处理

垂体后叶素组出现4例严重低钠血症病例(血钠<125mmol·L-1),发生率为11.76%。2例表现出明显的乏力，1例表现为持续的头痛并伴有阵发性恶心、呕吐，较为严重的1例表现为癫痫持续状态。4例患者在出现低钠血症后均停止垂体后叶素治疗，并予以短期少量补钠治疗，均在5天内恢复正常，症状消失。而在联合组和对照组未发现严重低钠血症病例(见表5)。

表5 严重低钠血症的表现及处理情况

讨 论

近些年，呼吸系统疾病逐年增多，如支气管扩张、肺结核、肺癌、肺栓塞等，这些疾病均可引起咯血症状。垂体后叶素作为咯血内科治疗的一线用药，在治疗中的作用明显，临床应用广泛。但药物的应用过程中可出现严重不良反应，如过敏性休克、癫痫、昏迷等[3-4]。因此平衡药物的疗效及副作用，提前预防可能出现的不良反应，可以保障医疗安全，对临床医师的决策有很大影响。本研究旨在探索垂体后叶素引起的低钠血症及其发生的特点和相关影响因素，引起临床医师的重视，在治疗过程中合理的做出决策。

一、垂体后叶素与低钠血症的发生及其特点

严重的低钠血症可引起头痛、神经精神症状、可逆性共济失调等症状。在临床上应用垂体后叶素的过程中，不断有报道其导致的严重不良反应，且这些癫痫样发作都伴随着低钠血症的发生[3]，其因果关系并未被详细讨论，此后临床上药物使用导致低钠血症的发生并未得到应有的重视，令人疑惑的是多个厂家的药物说明书中也未提及低钠血症风险的说明。

最近，关丽娜等[5]研究了垂体后叶素对咯血患者血钠水平的影响，低钠血症的发生率为32%，且发现血钠下降的程度与垂体后叶素使用剂量呈明显线性关系，且用药后血钠水平下降更低，用药后血钠浓度为(126.2±4.830)mmol·L-1。而本研究中未发现血钠下降的程度与垂体后叶素使用剂量呈明显线性关系，考虑原因可能是在其研究中使用0.9%氯化钠或5%葡萄糖500mL配置垂体后叶素6-12U后进行缓慢滴注，垂体后叶素用量与补液量呈明显线性关系，可能导致了稀释性血钠降低。而本研究中垂体后叶素均使用0.9%氯化钠40mL～50mL配置后静脉泵入，控制了总液体输入量。马超等学者认为为了减少稀释性低钠血症的发生，在应用垂体后叶素时，最好将液体的摄入量控制在1500mL·d-1以内[1]。

垂体后叶素使用后导致血钠的降低在使用时间上的研究较少，且并无明显的规律可循。有时在垂体后叶素小剂量短时间使用后即出现症状[3]。短期内出现的低钠血症临床表现可能更重，本研究中出现一例垂体后叶素治疗后3天出现的重度低钠血症，而导致癫痫样发作。而超过一周的也可出现严重的低钠血症，但临床症状相对来说较轻。但血管加压素诱导的慢性低钠血症对大鼠大脑中动脉的调控仍可产生不可逆的影响[6]。因此，不管是急性还是慢性低钠血症仍可对患者产生不利的影响。

二、垂体后叶素治疗中低钠血症的影响因素

临床上引起低钠血症的原因众多，体液丢失、摄入减少、内分泌功能紊乱等均可引起低钠血症。一方面，患者本身及疾病的因素也可导致低钠血症，某些疾病状态也可通过抗利尿激素分泌不当综合征所致低钠血症[7]。另一方面，垂体后叶素可以收缩内脏血管，导致恶心、呕吐、腹泻等消化道症状，患者的饮食状态也受到影响，也可引起低钠血症。且这种不良反应的发生存在着一定的剂量依赖性[5]。

我们希望寻找到垂体后叶素治疗中出现低钠血症的临床特征，早期识别出现有高风险因素的人群，提前预防低钠血症，在患者个人临床信息如性别、年龄、体重、治疗前血红蛋白、白蛋白、肌酐、D-二聚体、尿素氮、血糖、心脑血管疾病、恶性肿瘤及2型糖尿病基础疾病上并未发现低钠血症发生的风险因素。

在临床干预措施上，垂体后叶素使用超过48 h、累计使用量超过50U，发生低钠血症的风险明显增加，而联合酚妥拉明治疗可以降低低钠血症的发生率。酚妥拉明是临床上治疗咯血的另一种十分常用及有效的药物，单纯酚妥拉明在治疗咯血时疗效与垂体后叶素相当，且能改善内脏血流灌注，降低胃肠不适、腹痛等症状的发生[8]。有研究表明酚妥拉明联合垂体后叶素止血治疗效果更加显著[9]，较单纯垂体后叶素治疗不良反应明显减少[5,9]。

三、垂体后叶素引起的低钠血症的处理

垂体后叶素中起止血的有效成分是抗利尿激素(又称血管升压素，antidiuretichormone，AVP)，而引起低钠血症的主要成分也是抗利尿激素。与血管加压素或其类似物相关的低钠血症均有报道，虽然多数病人都可以较为安全的使用药物，但仍有导致脑水肿、癫痫发作和死亡的发生[10]。

根据2014年欧洲低钠血症诊疗指南[11]，对于轻度低钠血症且无明显临床症状的情况下，评估咯血情况后可直接停用垂体后叶素，密切监测血钠水平。对于中、重度低钠血症或已出现乏力、头痛、甚至抽搐等症状时，可考虑停用垂体后叶素，及时补充等渗盐水。但是严重低钠血症时立即停药治疗可能产生不良的后果。在纠正垂体后叶素引起的低钠血症时停用垂体后叶素并且补充浓钠，可能导致血钠水平的快速变化，而导致渗透性脱髓鞘综合征[1,12]。这种不恰当的钠纠正严重时可能导致死亡。在纠正去氨加压素引起的伴有神经系统症状的低钠血症时，停用去氨加压素的处理组死亡率为23%[13]。因此有学者认为在治疗伴有神经系统症状的药物性低钠血症，仍应继续使用药物[14]，并且在纠正低钠血症的情况下未出现神经系统后遗症及死亡[13]。因此，我们建议尤其在处理伴有精神症状的重度低钠血症时不要立即停用垂体后叶素的治疗，通过缓慢减少药物用量及补充浓钠在第一个24小时提高血钠水平不超过8mmol·L-1，提高血钠至130mmol·L-1后，注意评估是否停止垂体后叶素的应用。

本研究为回顾性研究，存在一定不足，样本量较少，没能精确统计患者每日出入量，因此在下一步的研究中扩大样本量，选择随机对照研究，并详细记录患者治疗过程中的数据，并监测血、尿渗透压、尿钠水平等，进一步探讨垂体后叶素引起的低钠血症的病理生理机制。

综上所述，垂体后叶素治疗咯血过程中可以引起低钠血症，垂体后叶素使用超过48小时、累计使用量超过50U是发生低钠血症的风险因素，联合酚妥拉明治疗可降低低钠血症的发生，建议应用垂体后叶素后定期监测电解质水平，并控制总体液体输入量。对于已经出现严重低钠血症的患者，不应立即停止垂体后叶素的应用，在减量的同时给予适当补钠治疗，并注意补钠的速度，防止渗透性脱髓鞘综合征的发生。