无创影像学方法评估结缔组织病相关肺动脉高压患者右心室功能的研究进展

武倩文，孙晓萱，王嫱

肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension，PAH）是肺小动脉痉挛和重塑，进而导致肺血管阻力（pulmonary vascular resistance，PVR）进行性增加、顺应性降低，最终引起患者右心衰竭和死亡的一种综合征［1］。PAH是结缔组织病（connective tissue diseases，CTD）严重并发症之一，也是CTD患者死亡的独立危险因素［2］。因此早期筛查结缔组织病相关肺动脉高压（connective tissue disease associated with pulmonary arterial hypertension，CTD-PAH）患者预后不良的潜在危险因素并及时干预或调整治疗策略对改善患者的预后具有重要临床意义［3］。

随着PAH靶向药物的应用，CTD-PAH患者预后明显改善，总体生存率提高，但仍有部分患者在随访期间不能得到临床缓解或发生临床恶化事件［4］。研究表明，右心室功能不全对于CTD-PAH患者病情严重程度及预后具有重要意义［5-6］。因此，对于CTD-PAH患者右心室功能的评估在临床中越来越受到重视。目前临床用于右心室功能评估的方法主要有右心导管术（right heart catheterization，RHC）、超声心动图、心脏磁共振（cardiac magnetic resonance，CMR）、心电图和CT等。其中无创影像学检查方法——超声心动图、CMR、心电图和CT在CTD-PAH患者随访期间对于右心室功能评估具有不可或缺的价值［7］，起到预测疾病预后及指导治疗的作用。因此，本文对无创影像学方法评估CTD-PAH患者右心室功能的最新研究做一综述。

1 CTD-PAH诊断标准及右心室病理生理学改变

CTD诊断标准为：系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）的诊断采用2019年欧洲抗风湿病联盟（European LeagueAgainst Rheumatism，EULAR）/美国风湿病学会（American College of Rheumatology，ACR）诊断标准［8］；原发性干燥综合征（primary Sjögren's syndrome，pSS）的诊断采用2016年ACR/EULAR诊断标准［9］；系统性硬化症（systemic sclerosis，SSc）的诊断采用2013年ACR/EULAR诊断标准［10］；混合性结缔组织病（mixed connective tissue disease，MCTD）的诊断采用1972年SHARP等［11］诊断标准；同时满足两个或两个以上CTD的诊断标准定义为重叠综合征［12］；有系统性自身免疫疾病的临床和血清学表现但不能满足任何一个已知CTD分类标准的患者则定义为未分化CTD［13］。PAH诊断标准为：在静息状态下，经右心导管测得平均肺动脉压（mean pulmonary arterial pressure，mPAP）≥25 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），肺毛细血管楔压（pulmonary arterial wedge pressure，PAWP）≤15 mm Hg，以及PVR≥3 wood units［3］。

CTD-PAH患者右心室病理生理学改变：随着CTD-PAH患者PVR升高，右心室后负荷不断增加，根据starling定律及压力-容积学说，右心室通过增加其形态学大小和增强收缩功能以适应不断增加的后负荷，经历心肌肥厚、室腔扩张、心肌脂肪沉积、心肌纤维化和代谢改变等过程［5-6］。从右心室适应性改变到右心重构是极其复杂的过程，可能与神经激素激活、冠状动脉灌注、心肌代谢和遗传学等因素相关［14-15］。右心重构可分为适应性重构和非适应性重构：在CTD-PAH初期，面对增加的后负荷，右心室和肺动脉耦合，表现为右心室顺应性增强，收缩功能增强，心肌适应性肥厚，右心室发生向心性重构，此时右心房压力、心脏指数、右心室收缩及舒张功能保持不变，为适应性重构；随着后负荷持续增加以及右心室氧供失衡，心肌细胞无法维持同步适应性肥厚进而发生偏心性肥厚，右心室-肺动脉发生解耦联，导致右心室腔扩张，右心室充盈压升高，收缩及舒张功能下降，发生非适应性重构［5-6，14-15］。

2 评估右心室功能的无创影像学方法

2.1 超声心动图 超声心动图是目前临床中评估心功能最常用的无创、快速、实时、准确的影像学检查方法，主要包括传统二维超声心动图和三维超声心动图。

2.1.1 二维超声心动图

2.1.1.1 右心室形态评估 右心室呈室壁薄、小梁状、新月形的独特几何形状，二维超声心动图在评估其形态学方面具有一定挑战性。二维超声心动图利用不同的探头方向分段评估右心室形态，主要包括胸骨旁长轴和短轴切面、右心室流入切面、心尖四腔切面和肋骨下切面，形态学测量指标主要包括右心室前后径、右心室横径、右心室面积、右心室游离壁厚度、室间隔位置等。有学者提出，右心室舒张末期横径增加与PAH患者预后不良相关［15-16］；KOESTENBERGER等［17］研究表明，右心室收缩末期基底部内径与心尖部内径比值下降可反映PAH患儿病情严重程度；也有学者认为，右心室游离壁厚度增加、室间隔左移等改变可提示右心室收缩压升高，可能与CTD-PAH严重程度相关［18］。

2.1.1.2 右心室功能评估 二维超声心动图测量CTD-PAH右心室功能指标主要包括三尖瓣环收缩偏移距离（tricuspid annular plane systolic excursion，TAPSE）、右心室面积变化分数（right ventricular fractional area change，RVFAC）、心肌做功指数（Tei指数）等。TAPSE是通过测定右心室收缩期三尖瓣环纵向位移幅度来反映右心室功能的简单方便的指标，既往研究证实，TAPSE＜17 mm提示右心室收缩功能障碍，CTD-PAH患者死亡率增加［19］。RVFAC=（右心室舒张末期面积-右心室收缩末期面积）/右心室舒张末期面积，相对TAPSE单一测量方式，RVFAC能够更全面地反映右心室功能变化，研究表明，RVFAC和CMR测得的右心室射血分数（right ventricular ejection fraction，RVEF）具有明显相关性，RVFAC＜35%提示右心室收缩功能障碍，RVFAC降低提示CTD-PAH患者预后不良［16，20］。Tei指数是二维超声心动图中整体评估右心室舒张和收缩功能的指标，计算公式为：Tei指数=（等容收缩时间+等容舒张时间）/右心室射血时间，当右心室功能不全时，右心室舒张末期压力升高，心肌收缩功能下降，等容收缩时间和等容舒张时间均延长，右心室射血时间缩短，Tei指数升高，与CTD-PAH患者预后不良相关［3，16］。

2.1.1.3 右心室心肌应变评估 心肌应变是心肌长度变化值占心肌原长度的百分比，心肌应变率是指心肌局部两点之间的速度差与距离的比值。心肌应变及心肌应变率能够直接反映心肌局部及整体的功能，超声二维斑点追踪技术能够自动跟踪心肌声学变化进行标记，通过分析心肌不同方向的应变和应变率评估右心室功能，具有不受运动方向和声束夹角影响的优点，准确性更高［20］。CTD-PAH患者右心室纵向应变和应变率明显降低，且与CMR指标RVEF呈正相关，提示早期右心室收缩功能不全［20-23］。BADAGLIACCA等［24］提出3种源自右心室中基底部游离壁段的收缩后应变模式与特发性肺动脉高压（idiopathic pulmonary arterial hypertension，IPAH）病情严重程度相关：收缩峰值负性后应变-时间曲线迅速恢复至基线、舒张末期恢复至基线之前应变-时间曲线持续呈负性、舒张期应变-时间曲线缓慢恢复至基线，分别对应轻度、中度且无右心功能不全、重度伴右心衰竭。应变模式联合临床功能及血流动力学指标可提高对IPAH预后的判断价值。

2.1.2 三维超声心动图 三维超声心动图作为新兴超声技术，能够结合周向、纵向和面应变总体评估右心室收缩功能和右心室形态的变化，在评估右心室容积、射血分数、心肌应变和心肌应变率方面准确性更高［23］。研究表明，三维超声心动图测得的RVEF和右心室舒张末期容积（right ventricular end-diastolic volume，RVEDV）和CMR测得的右心室功能及形态指标具有较好的相关性，RVEF降低、RVEDV升高提示右心室功能不全，CTD-PAH患者死亡率增加［23，25-26］。JONE等［25］发现，右心室心尖部游离壁应变降低提示早期右心功能不全，与儿童PAH预后不良相关。然而三维超声心动图在CTD-PAH领域相关研究仍较少，其对于CTD-PAH患者病情严重程度及预后预测价值有待进一步探讨。

综上，超声心动图是CTD-PAH诊断及评估右心功能和预测预后不可或缺的影像学检查方法，在临床中得到广泛应用。二维超声心动图对右心室形态及功能评估虽不如三维超声心动图及CMR精确，但其在一定程度上能够反映右心室形态及功能变化，并且操作方便，患者依从性较高，可能在CTD-PAH患者随访中发挥不可替代的作用。三维超声心动图操作耗时较长，对于图像采集要求更高，尚未得到全面普及，但目前研究显示其对于右心室功能评估准确性足以媲美CMR，未来尚需更多研究以佐证其临床价值。

2.2 CMR CMR是目前评估右心室形态、功能和质量的“金标准”［6］。CMR利用高空间分辨率成像技术对右心室形态、功能、组织学及心肌应变进行无创评估，具有准确性高、无辐射等优点。

2.2.1 右心室形态评估 由于右心室独特的几何形状结构，在评估其形态学方面难度较高，而在形态学评估中，容积指标相对于内径指标准确性更高。稳态自由进动序列是目前CMR测量心室容积准确性最高、重复性最好的扫描序列，对于右心室形态学监测具有重要意义。CMR评估右心室形态学常用指标包括右心室舒张末期内径指数（right ventricular enddiastolic diameter index，RVEDDI）、右心室舒张末期容积指数（right ventricular end-diastolic volume index，RVEDVI）、右心室收缩末期容积指数（right ventricular end-systolic volume index，RVESVI）等。相关研究显示，RVEDDI≥32 mm/m2［27］、RVEDV≥84 ml/m2［28］、RVESVI预测百分比≥227%［29］等右心室增大的改变与CTD-PAH患者预后不良相关。VAN DE VEERDONK等［30］研究表明，IPAH病情稳定的患者在随访期间发生临床恶化时RVEDVI和RVESVI比无临床恶化的患者更高，提示监测右心室容积变化可预测IPAH患者病情变化及预后不良。

2.2.2 右心室功能评估 利用压力-容积环计算右心室弹性是评估右心室功能的“金标准”，然而该检查需通过电导管等有创操作进行，临床应用受限。通过CMR绘制右心室心内膜轮廓，具有可重复性、准确性高等优点，是目前无创影像学方法评估右心室功能的“金标准”［6］。常用右心室收缩功能指标包括右心室-肺动脉耦联（end-systolic elastance/arterial elastance，Ees/Ea）和RVEF等。研究表明，Ees/Ea＜1.12或RVEF＜37%与CTD-PAH患者临床恶化或预后不良相关［28，31］。右心室舒张末期弹性（end-diastolic elastance，Eed）可反映右心室舒张功能，TRIP等［32］研究表明，Eed＞0.53 mm Hg/ml提示IPAH患者预后不良，Eed增加和IPAH病情进展相关。

2.2.3 右心室组织学评估 随着PVR不断升高，右心室经历心肌肥厚、室腔扩张、心肌脂肪沉积、心肌纤维化和代谢改变等过程，因此右心室组织学评估在CTD-PAH预后评估中承担着重要角色。CMR对于右心室组织学评估方法主要包括动态对比度增强（dynamic contrast-enhanced，DCE）和T1 mapping技术。研究表明，CTD-PAH患者右心室插入部DCE与心输出量和RVEF呈负相关，与PVR和RVEDV呈正相关，其能够反映右心室肥厚程度及右心室功能改变，其中肺动脉到左心房峰值信号时间差（pulmonary transit time，PTT）延长能够预测预后不良，PTT＞6.5 s的患者死亡风险增加［33-34］。T1 mapping是临床公认的定量评估弥漫性心肌纤维化的工具，CTD-PAH患者右心室插入点T1升高，与右心室容积和功能不全相关，可能与室间隔壁应力增加有关［35-36］，但其对于CTD-PAH患者预后的预测价值仍有待研究。

2.2.4 右心室心肌应变评估 CMR针对右心室心肌应变评估主要包括心肌标记、快速应变编码成像和组织特征追踪技术，在不需要外部物理标志物情况下能够显示跨壁心肌受累情况，并测量右心室周向和纵向应变。目前认为CTD-PAH患者右心室纵向应变与mPAP和PVR呈正相关，与RVEF呈负相关，右心室纵向应变及应变率降低提示预后不良［16，18］。

综上，CMR是目前评估右心室形态、功能、组织学及心肌应变的“金标准”，CMR指标与CTD-PAH预后相关。但CMR相对于超声心动图来说存在操作时间长、花费昂贵、检查禁忌证多、技术人员要求高等缺点，在部分地区尚不能完全普及，这限制了其在临床随访中的应用。

2.3 心电图 心电图是临床中常用于检测心肌缺血、心脏扩大和心律失常的方法，心电图诊断右心室肥厚的主要标准为：RV1≥7 mm、SV1＜2 mm、V1呈qR型、RV1+SV5/V6＞10.5 mm、V5或V6R/S＜1等［37］，这对于CTD-PAH诊断具有重要意义。IGATA等［38］研究表明，RV1+SV5/V6与RHC指标mPAP呈正相关，与CMR指标RVEF呈负相关，RV1+SV5/V6＞16.4 mm提示CTD-PAH患者预后较差。目前心电图对于CTD-PAH患者预后预测价值尚未得到深入研究，其在评估右心室形态及功能方面的准确性不如超声心动图及CMR，这限制了其在CTD-PAH患者病情评估及预后预测中的应用。

2.4 CT检查 CT检查在临床中应用广泛，其具有高空间分辨率和多平面成像能力，并且能同时评估肺血管、肺实质、肺间质、心脏和纵隔结构改变。目前研究主要着重于CT检查对于CTD-PAH肺血管、肺实质和间质病变的评估，对于右心室形态及功能评估研究相对较少［39］。心脏CT检查可发现心室腔增大、右心室游离壁增厚、室间隔偏移和先天性心脏病相关的结构异常，有研究表明，动态增强CT检查可以通过测量对比剂的传递，反映心输出量改变［7］。LIU等［40］提出，多层螺旋CT肺动脉造影（CT pulmonary angiography，CTPA）测量的右心室和左心室舒张末期内径比值与超声心动图测量的右心室功能指标相关，右心室和左心室舒张末期容积比值增加可反映急性肺栓塞患者右心室功能不全，与预后不良相关［41］。心电门控CTPA使用回顾性门控技术在整个心脏周期进行连续数据采集，可以在检查中动态评估右心室收缩情况，显示室间隔在收缩期间向左心室的矛盾运动情况［42］。OZAWA等［43］提出，心电门控320层CT检查能够发现慢性血栓栓塞性肺动脉高压（chronic thromboembolic pulmonary hypertension，CTEPH）患者右心室纤维化，右心室纤维化患者右心室血流衰减明显大于无纤维化的患者。单光子发射计算机断层扫描（single photon emission computed tomography，SPECT）成像技术主要用于评估心肌灌注和冠状动脉疾病的发生风险，JOSE等［44］研究表明，SPECT显示的右心室扩张或肥厚等右心室异常表现与PAH患者病情进展及预后不良相关。

目前临床中用于评估右心室形态和功能的影像学检查方法主要为超声心动图和CMR。CTPA、SPECT评估右心室的准确性较高，但存在一定放射性，检查过程需要使用造影剂，普及率较低，对于右心室功能及预后评估价值有限。

3 小结

CTD-PAH患者右心室功能不全与预后不良相关，因此早期对CTD-PAH患者进行全面且准确的右心室功能评估并在后续随访期间持续密切监测右心室功能对于改善患者预后至关重要。目前评估右心室形态和功能的常用无创影像学方法中，超声心动图和CMR准确性和临床应用价值较高。超声心动图操作简单、实时、准确，可能更适用于CTD-PAH患者初筛及随访期间对于右心室形态和功能的监测。CMR作为评估右心室形态和功能的“金标准”，评估右心室形态和功能更加精确，对于CTD-PAH患者预后具有较强预测价值，建议对于存在右心室功能不全的患者应进行CMR全面评估。由于影像技术的不断发展，未来更多用于右心室功能评估的新技术将逐渐出现，对于右心室进行更加全面的评估。同时应结合生物学标志物及血流动力学检查，综合评估CTD-PAH患者病情严重程度及治疗反应，进而改善CTD-PAH患者预后。

作者贡献：武倩文、孙晓萱、王嫱进行文章的设计及可行性分析；武倩文进行文献搜集及阅读，撰写论文；王嫱进行审校，并对文章整体负责、监督管理。

本文无利益冲突。