双乳癌合并原发性肺癌1例报道

刘毅俊，曾智豪，邹 颖，潘小梅，欧阳翠雯

(南方医科大学顺德医院(佛山市顺德区第一人民医院)甲状腺乳腺血管外科，广东 佛山 528300)

乳腺癌和肺癌是女性最常见的恶性肿瘤。根据世界卫生组织国际癌症研究机构发布最新数据显示，乳腺癌位居女性恶性肿瘤发病率第1位，肺癌位居第2位[1]。随着乳腺癌诊断及治疗技术的不断提高，乳腺癌患者的生存时间得以延长，继发第二原发癌乳腺癌患者较前增多[2]。一个晚期乳腺癌患者与第二原发癌早期肺癌患者的预后具有很大差异。乳腺癌、肺癌双原发癌病例同时伴有HER-2扩增和EGFR突变的病例较少，也缺乏临床支持和指导治疗的证据。本文报道1例双侧乳腺癌、肺癌双原发癌患者同时存在HER-2扩增和EGFR突变，用EGFR-TKI吉非替尼治疗，使患者肺癌病情缓解大于18个月，抗Her-2靶向治疗(曲妥珠单抗6个月、吡咯替尼12个月)，发现肿瘤病灶得到控制，考虑患者可从EGFR-TKI和抗HER-2治疗中获益可能是由HER-2和EGFR信号通路共同驱动的。

1 临床资料

患者，女，已绝经，因“咳嗽胸闷2周”，2020年6月入院。患者既往于2013年行右侧乳腺癌改良根治术，术后分期ⅢA期(pT2N2M0)，免疫组化：雌激素受体(ER)(+)、孕激素受体(PR)(-)、人表皮生长因子受体-2(HER2)(-)，术后行“吡柔比星+环磷酰胺序贯多西他赛”化疗8个周期，后续放疗(具体范围、剂量不详)。放疗后行内分泌药物治疗(来曲唑)。2020年6月无明显诱因发现左侧乳腺肿物伴咳嗽、胸闷等不适，行胸部CT检查提示：左肺多发占位，右肺散在小结节，考虑恶性肿瘤性病变，疑转移瘤(图1)。

2020年6月6日：左肺多发结节、肿瘤影，左上肺肿物最大截面约8.3 cm×8.9 cm×6.8 cm，左下肺肿物最大截面约2.2 cm×2.4cm，肿物呈分叶状，边缘毛刺，胸膜牵拉黏连，邻近支气管受压变窄、阻塞。

于2020年6月行左侧乳腺肿物穿刺术，免疫组化：“左乳肿物”符合乳腺浸润性导管癌。免疫组化结果：“ER(+70%)、PR(+30%)、C-erbB-2(3+)、AR(中阳，30%)、P53(-)，Ki-67(+50%)、EGFR(+)”。由于左乳巨大肿物破溃渗液明显，影响患者的生活，患者手术治疗意愿强烈，遂行左侧乳房切除术。肺部肿物未排除转移瘤可能，遂于2020年7月起进行姑息化疗，具体用药“白蛋白紫杉醇+洛铂+曲妥珠单抗”方案治疗，由于患者经济原因未使用帕妥珠单抗治疗。经2周期解救化疗后肺部肿物未见明显缩小，遂于2020年8月行经皮肺穿刺术，免疫组化：“左肺占位穿刺”综合HE形态、免疫组化结果及对照既往病检，较符合肺中低分化腺癌(实性型约40%，腺泡型约60%)。 免疫组化：癌细胞CK7(+)，TTF-1、NapsinA(部分+)，Ki-67(约50%+)，P53(错义突变)，GATA-3、ER、PR、C-erbB-2、GCDFP-15、Mamaglobin、CK5/6、AR均(-)。EGFR(突变型)。考虑为原发肺腺癌，EGFR突变予吉非替尼治疗肺腺癌。继续予“白蛋白紫杉醇+洛铂+曲妥珠单抗”治疗乳腺癌。治疗期间复查胸部CT(图2)。

2020年10月25日：左肺多发结节、团块灶影，左肺上叶肿物较前明显缩小，现大小约38 mm×40 mm。肿物呈分叶状，边缘毛刺，胸膜牵拉黏连，邻近支气管受压变窄、阻塞。

2020年12月无明显诱因发现左侧胸壁结节，遂行左侧胸壁肿物活检术，免疫组化：“左侧胸壁肿物”符合乳腺浸润性导管癌。免疫组化结果：“ER(+80%)、PR(+10%)、C-erbB-2(3+)、Ki-67(+30%)”。考虑左侧乳腺癌术后胸壁复发，患者使用曲妥珠单抗仅5个月出现疾病进展，考虑曲妥珠单抗治疗进展，根据指南调整抗HER-2靶向治疗药物为吡咯替尼，调整治疗方案为吡咯替尼+卡培他滨治疗乳腺癌，继续使用吉非替尼治疗肺癌。调整药物治疗后胸壁结节逐渐消退，至2021年11月最近一次随访患者乳腺癌病情稳定，肺腺癌病灶稳定(图3)。

2021年11月29日：左肺多发结节、团块灶影，左肺上叶肿物较前明显缩小，现大小约45 mm×30 mm。肿物呈分叶状，边缘毛刺，胸膜牵拉黏连，邻近支气管受压变窄、阻塞。

2 讨 论

恶性肿瘤严重威胁着人类健康，在少数患者身上可能同时发生2种或2种以上的恶性肿瘤称为多重癌(MPC)，仅出现2种原发癌者称为二重癌，根据肿瘤发生时间又可分为同时性MPC和异时性MPC，发生于6个月以内者称为同时性MPC，发生于6个月以上者称为异时性MPC。MPC的发病机制尚不完全明确，但其与多种因素密切相关，如遗传因素、基因异常、免疫因素、医源性因素、内分泌因素、生活方式、肥胖等多种因素有关[3]。也有研究表明，乳腺癌患者有吸烟史，特别是术后接受放疗的患者，其肺癌的发病率比不吸烟者及无术区放疗史的患者明显升高[4]。

乳腺癌和肺癌是女性最常见的2种恶性肿瘤，随着乳腺癌和肺癌发病率逐年升高，乳腺癌治疗手段的加强，乳腺癌患者生存期逐渐延长，乳腺癌患者同时患有肺癌的比例也逐渐增多[5]。研究调查发现，原发癌为乳腺癌的患者后继发第二原发癌主要有子宫内膜癌、血液系统肿瘤、肺癌等[6]。肺癌是乳腺癌较常见的第二原发癌。国外学者调取SEER数据库资料发现，在癌症患者亚组中，发生第二原发性恶性肿瘤的终生风险可能高达33%，而第二原发癌，如小细胞肺癌等因其预后较第一原发癌更差，因此对二重癌患者而言，第二原发癌可能是更致命的[7-9]。因此乳腺癌患者中同时并存第二原发癌的情况先更需要关注第二原发癌的治疗情况。最新研究表明，乳腺癌后继发第二原发癌肺癌的中位年龄50～59岁，中位间隔时间43.5～60.0个月，占所有同期乳腺癌的比例为0.8%～1.4%[10]。这提示在临床工作中，要对乳腺癌患者进行长时间的随访。

临床上乳腺癌并肺转移十分常见，对于乳腺癌患者检查发现肺部结节时，临床医生常常难以判断是乳腺癌肺转移病灶还是原发肺癌。有研究发现乳腺癌合并原发性肺癌的患者比例约占乳腺癌合并肺部孤立性结节患者的22.9%～70。0%[11-13]。临床上当发现乳腺癌患者出现肺部占位时，临床医师不仅仅需要考虑乳腺癌肺转移的情况，更需要考虑是否出现第二原发癌的情况，如果没有及时进行必要的病理检查而延误诊断，会极大地影响患者的预后。因此，临床医生应尽可能对新发病灶进行病理活检明确诊断及明确免疫组化分型，及时调整治疗方案。在诊断方面，病理诊断是鉴别乳腺癌肺转移和原发性肺癌的“金标准”。研究表明，免疫组化表达中雌激素受体、孕激素受体、S-100蛋白、GATA3在乳腺癌中高表达，乳腺癌转移灶GATA3 也呈高表达，而TTF-1和NapsinA诊断原发性肺腺癌有重要的意义[14-17]。

目前，多重癌治疗方案没有统一标准[18]。治疗方案的制定主要根据患者的病理分型、临床分期及患者的耐受性选择给予根治性治疗还是姑息性治疗方案。治疗方法包括手术治疗和全身性系统治疗包括化疗、内分泌治疗、免疫治疗、靶向治疗等。而治疗药物选择要考虑药物不良反应、是否出现药物治疗机制的重叠和药物毒性的累积等。

吉非替尼是一种口服型分子靶向治疗药物，属于小分子的表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK)抑制剂。吉非替尼能选择性作用于EGFR-TK，竞争EGFR-TK催化区域上Mg-ATP结合位点，阻断其信号传递，抑制有丝分裂原活化蛋白激酶的活化，促进细胞凋亡，抑制肿瘤血管生成，从而起到抗肿瘤的作用，具有非细胞毒性和靶向性，对免疫系统无抑制作用[19]。本病例患者病理免疫组化结果提示EGFR突变，口服吉非替尼治疗后肺腺瘤明显缩小，获得了超过18个月的无进展生存时间。

吡咯替尼是一种口服泛ErbB酪氨酸激酶抑制剂，不可逆地抑制HER1(EGFR)、HER2和HER4的活性，阻止HER家族同/异源二聚体形成，从而降低磷酸化和阻断下游信号通路的激活[20-21]。根据2021年中国临床肿瘤学会乳腺癌诊疗指南指出，对于曲妥珠单抗治疗进展的HER-2阳性晚期乳腺癌患者，二线治疗方案可选用吡咯替尼联合卡培他滨治疗[22]。本案例患者由于经济原因未使用帕妥珠单抗治疗，在曲妥珠单抗治疗6个月后出现胸壁复发，无进展生存期(PFS)为6个月，考虑为曲妥珠单抗治疗进展，随后根据指南调整治疗方案为吡咯替尼联合卡培他滨二线治疗方案，调整治疗方案后患者胸壁结节逐渐消退，至最近一次随访期间未见疾病进展，获得了超过11个月的无进展生存期。

吡咯替尼同时抑制HER1、HER2和HER4 3个靶点，并具有共轭双键结构，可以与ATP结合位点永久结合，作用不可逆，疗效强。而吉非替尼作用靶点为EGFR-TK，竞争EGFR-TK催化区域上Mg-ATP结合位点，阻断其信号传导。有研究发现，在EGFR-TKIs耐药的非小细胞肺癌患者中，有7%的患者出现HER2扩增，通过联合使用EGFR-TKI药物和吡咯替尼治疗可以克服耐药性，患者可能从针对EGFR和抗HER-2的治疗中获益[23]。有研究表明，HER-2信号通路有助于EGFR突变疾病患者的EGFR-TKI耐药[24]。在体外研究发现，通过激活HER-2介导的EGFR-TKIs获得性耐药可以通过抑制HER2来克服[25]。目前，抗HER-2靶向治疗有望成为克服EGFR-TKIs对HER-2依赖耐药治疗的新手段[26]。在此病例中EGFR突变，用EGFR-TKI吉非替尼治疗，使患者肺癌病情稳定超过18个月，抗HER-2靶向治疗(曲妥珠单抗6个月、吡咯替尼12个月)，发现肿瘤病灶得到控制，考虑患者从EGFR-TKI和抗HER-2治疗中获益可能是由HER-2和EGFR信号通路共同驱动的，其潜在的分子机制仍需要进一步研究。

综上所述，乳腺癌和肺癌是影响我国女性健康最常见的恶性肿瘤。随着科技的进步，针对乳腺癌及肺癌治疗手段、药物越来越多，越来越强，治疗效果也越来越好。随着乳腺癌患者生存期的延长，并发第二原发癌的情况越来越多。临床上临床医生应尽可能对新发病灶进行病理活检明确诊断及明确免疫组化分型，及时调整治疗方案。目前，针对HER家族的靶向药物种类繁杂，而临床医生对于不同种类的抗HER药物使用时要结合患者的病情及不良反应，要使用合理的药物和合理的剂量。不合理的药物治疗可能耽误病情，加重不良反应，临床医生也可请临床药师一同协助制定合理的治疗方案，最大限度地减少不良事件的发生，患者出现不良反应时，临床医生应了解药物不良反应的应对对策，在改善肿瘤患者生存同时也要保证患者的用药安全。