早发性结直肠癌患者死亡竞争风险模型的构建

廖志晓, 邓跃扬, 朱津丽, 陈汉锐, 许凌玲,翟 林, 丰靖雯, 周京旭

(1. 广州中医药大学第一临床医学院, 广东 广州, 510405;2. 天津中医药大学第一附属医院 肿瘤科, 天津, 300193;3. 广州中医药大学第一附属医院 肿瘤科, 广东 广州, 510405)

目前，医学界普遍将50岁前发病的结直肠癌(CRC)定义为早发性结直肠癌(EOCRC)[1-2]。EOCRC具有独特的病因及生物学特征，可能是区别于普通CRC的独立亚型[3-5]。临床上常用的肿瘤淋巴结转移(TNM)分期系统主要依据解剖特点判断预后，且解释较为复杂。传统的Cox比例风险模型将因其他原因产生的死亡作为删失数据，结论往往存在偏倚[6-8]。而竞争风险模型在考虑竞争事件的条件下，分析具有多种潜在结局的生存数据，可更为有效地消除竞争风险偏倚[9]。此外，监测、流行病学和最终结果(SEER)数据库是全球最可靠的大型多中心肿瘤登记注册数据库之一。因此，本研究系统分析了SEER数据库中EOCRC患者发生肿瘤特异性死亡(CSM)的危险因素，并建立列线图预后模型，以期为EOCRC患者的预后评估及决策优化提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

提取SEER数据库中2010—2019年经病理确诊为CRC的14 554例患者的临床资料。纳入标准: 年龄18～49岁者; 临床资料完整者; 生存时间≥1个月的EOCRC者。使用R软件按7∶3的比例随机分成训练集与验证集，训练集数据用于模型的建立，验证集数据用于模型的验证。纳入研究的变量包括性别、年龄、肿瘤位置、病理类型、分化程度、T分期、N分期、M分期、原发灶手术、区域淋巴结手术、远处转移灶手术、放疗、化疗及癌胚抗原(CEA)。将CRC引起的死亡作为感兴趣事件，将死于其他原因作为竞争事件。主要观察指标为CSM, CSM定义为从确诊起至因CRC死亡的生存时间。本研究已签署《SEER数据使用协议》，鉴于数据库的数据均为匿名且已消除识别信息，故无需伦理审查及知情同意。研究参考《个体预后或诊断的多变量预测模型透明报告》(TRIPOD)声明进行报告[10]。

1.2 统计学分析

使用SPSS 26.0及R 4.1.2软件进行数据分析。采用χ2检验进行组间均衡性比较。使用Fine-Gray竞争风险模型进行单因素及多因素分析。将单因素分析中差异有统计学意义的指标纳入多因素分析，并基于多因素分析中CSM率的独立影响因素，建立死亡风险预测模型，在10折交叉验证中使用C指数、校准曲线评估模型的判别能力、预测效能，并绘制预测1、3、5年CSM率的列线图。检验水准(α)为 0.05。

2 结 果

2.1 EOCRC患者的临床病理特征分布

训练集与验证集患者的基线资料比较，差异无统计学意义(P>0.05), 具有可比性。通过训练集得到的统计模型可以在验证集中进行验证，见表1。

2.2 EOCRC患者发生CSM竞争风险模型分析

单因素分析结果显示，除放疗以外，其余因素均与EOCRC患者发生CSM相关(P<0.05)。进一步多因素分析结果显示，病理类型、N分期、M分期、原发灶手术、区域淋巴结手术、远处转移灶手术及CEA是影响EOCRC患者CSM率的独立预后因素(P<0.05), 见表2。

2.3 EOCRC患者CSM率预测模型建立及验证

根据多因素分析结果拟合EOCRC患者的死亡风险模型，训练集和验证集的1、3、5年C指数分别为0.811、0.810、0.810和0.795、0.795、0.795, 说明模型可以较好地区分发生与未发生结局事件的个体。校准图显示、1、3、5年CSM率的预测值与实际值非常接近，预测效能良好，见图1。在列线图中，通过将各因素的分数相加得到总分，总分对应的值即可估计EOCRC患者1、3、5年的CSM率，见图2。

3 讨 论

EOCRC患者的发病率逐年升高，其生存分析的结果已被相继报道[11-14], 但考虑竞争风险的研究尚处于空白状态。TNM分期系统是预测肿瘤患者生存状况及指导治疗的重要工具，本研究分别研究T、N、M分期发现，存在淋巴结转移及远处转移的EOCRC患者存在较高的死亡风险，这与临床一贯认知相符，而T分期对其预后无明显影响，这也间接反映TNM分期系统在准确区分EOCRC患者的预后方面存在缺陷。

目前根治性手术仍然是可切除性CRC的首选治疗方案，手术应尽可能切除原发肿瘤及转移肿瘤，且应同时进行淋巴结清扫[15]。研究[16]指出, Ⅳ期CRC患者的生存时间与转移器官的部位及数量有关，通过积极治疗避免或减少其他器官的转移，可延长晚期CRC患者的生存期。如前所述，本研究也证实手术可能是EOCRC患者预后的保护性因素。既往研究[17]表明, EOCRC患者相对多见低分化腺癌、黏液腺癌及印戒细胞癌，肿瘤分化程度低，呈浸润性生长，且容易发生扩散及转移，因此预后不良。CEA在约40%的CRC患者中呈高表达，与肿瘤分期及有无淋巴结转移相关[18-19], CEA阳性者预后较差。此外，中国结直肠癌诊疗规范及美国国立综合癌症网络(NCCN)指南[15-16]表明，放疗适合T3、T4期和(或)局部晚期不可切除的CRC患者，化疗主要用于Ⅱ期高危及Ⅲ期患者。放化疗不仅有助于提高手术切除率，而且有助于降低肿瘤复发率。本研究发现，接受放疗未能降低EOCRC患者的特异性死亡风险，其原因可能是患者的随访时间较短，导致是否放疗的差异未得到明显区分，也可能是由于放疗相关的毒副作用减少了生存受益。研究[4, 20]表明，EOCRC患者更倾向于接受(新)辅助治疗，即使这种治疗可能没有临床指征。相关研究[21]提示，仅仅基于CRC诊断年龄的积极治疗是没有必要的。本研究中，EOCRC患者行化疗的疗效优势不明显，分析其原因可能与EOCRC患者更常见高度微卫星不稳定(MSI-H)状态有关[22], 这提示若对化疗不敏感，使用免疫检查点抑制剂可能有益[23]。NCCN指南建议CRC患者应进行微卫星不稳定(MSI)检测，以评估其能否从化疗中受益，避免因过度治疗而导致副反应[24]。

表1 训练集与验证集各指标的描述与比较[n(%)]

同时，本研究中性别、年龄、肿瘤位置、病理分级在多因素分析中未能成为EOCRC患者CSM率的影响因素。这可能是因为研究对象为18～49岁的患者，该年龄段患者的身体素质没有太大差异，所以未能影响预后[25], 此外还可能与本研究的样本来源、样本量及纳入变量等方面有关。本研究存在一定的局限性: ① SEER数据库未包含详尽的治疗方案、基因表达信息、免疫治疗等指标，可能会影响预测模型的准确全面性。② 回顾性研究可能会导致固有偏倚，直接删除存在缺失数据的患者可能会引入选择偏倚。③ 研究中缺少独立的外部验证，可能会影响预测模型的实用普遍性。未来仍需优化预测因子的选择，并基于前瞻性随机临床试验加以证实。

表2 EOCRC患者CSM影响因素的竞争风险模型分析

A、B、C:训练集预测1、3、5年CSM;D、E、F:验证集预测1、3、5年CSM率。图1 EOCRC患者CSM率预测模型的校准曲线

综上所述，本研究基于病理类型、N分期、M分期、原发灶手术、区域淋巴结手术、远处转移灶手术及CEA共7个指标建立的EOCRC患者CSM率列线图预测模型区分能力良好，可有效评估患者的死亡风险，对EOCRC患者的个体化预后干预具有临床指导意义。