基于肠道微生态探讨小建中汤治疗消化性溃疡

张家祥，周永学，周小燕

(1. 陕西中医药大学，陕西 咸阳 712046；2. 陕西中医药大学附属医院，陕西 咸阳 712000)

肠道微生态是人体内最大的微生态系统，它与人类生命进程中多种生理病理反应密切相关，并调控着多种疾病的发生发展，也影响着消化性溃疡的疾病进展。既往研究发现肠道微生态的平衡协调有助于促使消化性溃疡病灶的恢复。临床报道《伤寒论》名方小建中汤及其类方治疗消化性溃疡的临床疗效确切，从中可以发现小建中汤所调理的“中土正气”与影响消化性溃疡的肠道微生态似乎有着某种联系，所以本文通过梳理小建中汤、肠道微生态、消化性溃疡三者间关系探讨小建中汤如何对消化性溃疡起到治疗作用，以及小建中汤能否通过调节肠道微生态状态促进其平衡从而对消化性溃疡起到治疗作用。

1 肠道微生态与消化性溃疡概述

人体的肠道内寄居着大量的微生物，这些微生物所组成的系统被称为肠道微生态，据研究，成年人类肠道内定植的微生物质量约0.9～1.5 kg，而数量则可达到惊人的1×1014个，是人体细胞总数的10倍以上，可对近330万个基因进行编码[1]。肠道菌群是肠道微生态的核心部分，大致分为病原菌、专性厌氧菌与兼性厌氧菌。生理状态下各菌群保持相对稳定的数量、比例关系，但在一定范围内波动；病理状态下，肠道菌群的生态平衡被打破，菌群的种群数量、比例以及生物学特性等均产生变化，随之而来的就是肠道菌群、宿主、外界环境之间的关系由正常生理性的组合协同转变为病理性异常状态，影响宿主机体免疫，疾病随之而来[2]。

消化性溃疡的患病率约为10%，在全球范围内都属于常见病，本病可并发上消化道出血、幽门梗阻、消化道穿孔等多种严重并发症[3]，并且消化性溃疡已被证明是包括胃癌在内的多种难治性消化道疾病的初始原因。临床上将消化性溃疡分为胃溃疡与十二指肠溃疡，其中胃溃疡以中老年人多见，其症状主要有：进食后腹痛、嗳气、反酸、胸骨后烧灼感、恶心、呕吐、口臭、口黏、便秘等，且易癌变；十二指肠溃疡常见于青壮年群体，可占到消化性溃疡总数的70%，典型症状为空腹痛，进食可缓解，时有腹胀、恶心、呕吐等症状，不易癌变[4]。目前研究认为消化性溃疡的发病涉及多种因素，机制较为复杂，最主要的是胃黏膜侵袭因素(胃酸、胃蛋白酶、微生物、非甾体抗炎药等)与胃黏膜固有防御修复体系间的失衡造成的侵袭因素对胃黏膜的过度侵袭；幽门螺杆菌(H.pylori)也作为重要的侵袭因素参与消化性溃疡发生；而胃肠肽、遗传、药物、环境、精神状态等因素以及缓慢的胃排空、胆汁反流作用都是影响消化性溃疡发病与进展的间接因素[5-7]。

2 影响消化性溃疡相关因素分析

2.1脾虚是病理基础 消化性溃疡属于中国传统医学之“胃痛”“吐酸”“痞满”“反胃”“嘈杂”等范畴。临床上将消化性溃疡分型为肝气犯胃、湿热中阻、气滞血瘀、脾胃虚弱、胃阴亏虚等证,本病与脾胃虚弱较为密切[8]，上述证型不论何种，均具有H.pylori侵袭、胃黏膜保护屏障被破坏、胃酸分泌过多等病理改变。陈润花等[9]认为，消化性溃疡急性发病时，邪气性质更易体现，但处于慢性进展期时，正气不足的症状则更易表现出来。因此，消化性溃疡作为一种病程较长的慢性病，“脾虚”在消化性溃疡整个病程中长期存在，即使是在急性期。由此可以推测，由于“脾虚”，这种病理状态使机体更易受H.pylori等侵袭因素的损害，或者“脾虚”是机体在经受各类侵害因素损伤之后的表现，可以认为“脾虚”或“脾胃虚弱”是较为基础的病理状态，贯穿疾病的始终，所以要重视对“脾虚”的调控与治疗。

2.2肠道微生态失衡是重要表现

2.2.1肠道微生态失衡与脾虚相关 肠道微生态在体内起到的屏障保护作用包含了调节机体免疫以及拮抗病原微生物定植，肠道微生态的紊乱可导致抵御外来侵害能力的下降，中医称之为“正气不充”。西医学认为脾脏是外周免疫器官，而中医学的脾脏是消化器官，亦主情志，常与胃、肝、肾相提并论，并且具有一部分小肠的功能，肠道不仅可以消化食物，还可分泌多种免疫细胞，是人体重要的免疫器官。脾虚是指中医里脾脏的虚弱，是以营养吸收不良、能量代谢水平低下、免疫抗病能力弱、消化功能不全、组织机能减退为特征的一组可以集中反映脾脏生理功能较弱的症候群，这其中又主要以免疫抗病能力低下为主，恰好对应了肠道菌群紊乱容易造成的机体生理病理状态[10]。肠道微生态紊乱可能与脾胃虚弱互为因果，因为脾虚，遂正气不足，外邪易侵袭机体，促使正常肠道微生态紊乱，而微生态的不平衡亦可以导致机体免疫力下降，脾虚气血不足，形体不充。

2.2.2肠道微生态与消化性溃疡可相互影响 消化性溃疡临床上主要以抗酸、改善胃肠功能、根除H.pylori治疗为主，西医治疗方案对消化性溃疡确有疗效，但也存在不良反应多、复发率较高等缺陷。且根除H.pylori的药物主要为抗生素，人们担心抗生素所带来的不良反应，因为不当使用抗生素所导致的肠道微生态失衡以及其他诸如耐药性等不良反应也在近些年被认为是影响消化性溃疡治疗效果的主要因素。消化性溃疡有着易复发的特点，该特点一般被认为与H.pylori根除效果不佳、停药后胃酸反跳及胃黏膜损伤严重密切相关。全国流行病学调查显示，我国H.pylori感染率高达40%～60%，而H.pylori的侵袭正是溃疡发病和复发的重要原因[11]。何其达[12]通过干预H.pylori致胃炎的模型小鼠发现，干预治疗后胃炎模型小鼠的肠道菌群数量、种类较治疗前显著增多，且有益菌的数量、种类亦明显增多，表明肠道菌群以及有益菌数量降低和种类减少可能是胃炎发病的重要因素，上调有益菌数量、种类有利于胃炎损伤病灶的修复[13]。Sreide等[14]研究发现肠道菌群稳态失衡是消化性溃疡患者重要的病理特征，在这一状态下致病菌与条件致病菌可直接侵袭肠黏膜或以分泌毒素的形式损害肠道黏膜屏障，除此之外该团队还发现肠道菌群稳态失衡可使定植于肠道表面的益生菌发生易位，使肠黏膜发生有损于机体的免疫反应。还有研究表明，消化性溃疡可以通过对胃酸的调控影响胃内微生态，从而间接影响肠道微生态，使其处于不平衡的状态，肠道内环境的变化可以随着胃内生理病理状态改变而发生变化[15-16]。已经有许多报道显示消化性溃疡患者的肠道菌群相较健康人肠道菌群有较大改变，消化性溃疡与肠道微生态可相互影响，紊乱的肠道菌群是消化性溃疡发病以及复发的又一重要原因。H.pylori感染、胃酸分泌、胃蛋白酶等变化使肠道微环境稳态发生改变，引起消化性溃疡的发生发展，二者可相互作用，形成恶性循环。

2.2.3调控肠道微生态可促进溃疡愈合 钱小棋等[17]研究发现，消化性溃疡患者的肠道菌群紊乱易由根除H.pylori常规疗法(“三联”、“四联”药物)引起，且根除疗法不利于肠道有益菌定植。消化性溃疡的传统治疗主要是西医治疗，并围绕抑制胃酸、根除H.pylori和保护胃黏膜的原则用药，随着对本病及其相关机制研究的不断深化，治疗方法也不断完善，并趋于多样化。目前较为新颖的益生菌疗法就是治疗消化性溃疡的“新式利器”，该疗法主要是从维护肠道微生态平衡的角度出发。研究发现，益生菌可直接杀灭H.pylori，抑制H.pylori定植；益生菌代谢所产生的短链脂肪酸、有机酸等物质可对H.pylori产生有效抵抗，并且这些益生菌还具有黏膜屏障与免疫调节功能[18-20]，可有效改善胃组织病理。任维敏[21]在临床上发现一些患者服用大剂量性味寒凉中药后易出现消化道症状(胃痛、腹痛、腹泻、呕吐等)，但在给予此类患者适量的益生菌制剂后，胃痛、腹痛、腹泻、呕吐等消化道症状可有明显改善，提示寒凉中药会破坏肠道菌群稳态，引发胃黏膜损伤、肠壁水肿、肠道免疫功能障碍等一系列病理改变，但更为重要的是，服用益生菌制剂可改善消化道症状，恢复肠道菌群结构与肠道菌群稳态，还能促进胃部损伤的修复。

综上所述，肠道微生态深刻影响着消化性溃疡的发病，肠道微生态的平衡以及益生菌在消化性溃疡的治疗过程中发挥重要作用。平衡的肠道微生态可归为中医“正气”范畴，作为人体“正气”的重要组成部分，在发生消化性溃疡时固有的平衡被打破，促使消化性溃疡的发病；因受外来侵害因素破坏，加重了症状、加快了疾病进展，究其本源，应该将“脾胃虚弱，正气不足”作为根本，调节肠道微生态平衡。

3 小建中汤治疗消化性溃疡研究

3.1调动气血，提振正气 《伤寒论》云“阳明居中主土也，万物所归，无所复传……”说明万物皆由土所化生，而人体气血之源泉与脏腑正常生理功能的维持亦与脾土化生息息相关，正所谓“无土不成世界”，强调“中土”“中气”，仲景据此立建中之法，遂生小建中汤[22]。小建中汤组方为桂枝9 g、芍药18 g、生姜9 g、炙甘草6 g、大枣6枚、饴糖30 g，以饴糖为君，全方温中补虚，和里缓急，桂枝辛温，温阳祛寒；白芍酸甘，养营阴，缓肝急，止腹痛；甘草甘平，益气和中；大枣甘温，补脾益气；生姜辛温，温胃散寒止呕；君药饴糖甘温质润，温中缓急止痛。分析小建中汤能够治疗消化性溃疡的原因，是因为消化性溃疡形成时，机体处在较为虚弱、正气不充的状态，脾胃虚弱作为一切病理反应的根本可概括这一状态，与其存在联系的肠道微生态亦处于不平衡的状态，可能被有害菌定植，亦有可能会加重侵害因素。小建中汤不仅可以通过药物直接的治疗作用加快溃疡创面的愈合，还可以直接或间接调节肠道微生态，促使其趋于平衡，从而影响胃部病理状态，即根植于中焦，提振正气，改善机体气血虚弱的状态，缓解脾胃虚弱的根本，加快溃疡的愈合。

3.2治疗消化性溃疡疗效确切 小建中汤是调理脾胃虚弱、正气不足的经典基础方，全方温中补虚，和里缓急，出自张仲景《伤寒论》，“虚劳里急，悸、衄、腹中痛、梦失精，小建中汤主之”，原方主治虚劳腹痛。其适应证为腹中拘急疼痛，喜温喜按，神疲乏力，虚怯少气，面色无华，咽干口燥，舌淡苔白，脉细弦。可对应消化性溃疡的症状，尤其适合脾胃气血虚弱者，国内临床上常见小建中汤原方加减配伍治疗消化性溃疡、慢性胃炎等消化道疾病，收效显著[23]。李素红等[24]将136例脾虚型消化性溃疡患者随机分组，对照组予以常规疗法治疗，治疗组予以小建中汤治疗，结果显示治疗组治疗总有效率显著高于对照组；而治疗组的1年后复发率低于对照组；且治疗组的中医证候改善情况亦优于对照组。可见，小建中汤对脾胃虚弱型消化性溃疡相关症状的改善、复发率的降低是有益的。吴博文等[25]对国内“小建中汤治疗消化性溃疡随机对照试验”进行系统评价，结果提示使用小建中汤及其类方治疗消化性溃疡总体效果优于西医常规疗法，尤其是在提高临床有效率、中医证候疗效及降低复发率、减少不良反应方面表现优异，该研究对小建中汤治疗消化性溃疡的疗效给予了肯定。

3.3药物成分调控肠道微生态 现代药理学研究发现，桂枝对慢性消化性溃疡尤其是久病入络者尤为适宜[26]；芍药所含芍药苷可有效缓解痉挛性疼痛，并可维持大鼠肠道菌群多样性[27-28]；大枣提取物可抑制有害菌入侵、繁殖，并可抑制胃泌素过度分泌，对肠道益生菌数量具有正向调节作用[29]；生姜提取物能增加小鼠肠道益生菌数量、提升肠道局部免疫功能[30]；生姜丙酮是生姜的重要提取物之一，对消化性溃疡有较好的治疗效果，它对盐酸-乙醇导致的大鼠胃溃疡具有高达97.47%的抑制率，以外生姜还能保护胃黏膜的防御体系，有助于合成胃黏膜、抵御胃蛋白酶侵袭，其对胃黏膜的保护还通过清除超氧阴离子及自由基来实现[31]；甘草中含有甘草总皂苷与甘草酸，甘草总皂苷提升杆菌门S24-7科菌群和高乳酸杆菌属相对丰度的作用较为显著[32]，而甘草酸可水解，其产物为甘草次酸，该物质可通过促胃黏膜分泌起到保护创面的作用，并使创面逐渐缩小；饴糖由于各地成分不一，不便对其成分进行分析，现代药理研究认为低聚异麦芽糖可作为饴糖的优质代替品，实验研究发现，低聚麦芽糖可抑制肠杆菌和肠球菌的繁殖，使其数量显著减少，并使肠道内杆菌和双歧杆菌的数量显著增加[33]。由上述内容可知，小建中汤组方药物所含主要成分均可保护胃黏膜免受损伤并调控肠道菌群状态。所以，小建中汤治疗消化性溃疡不仅可以直接产生治疗作用，即保护胃黏膜、改善脾虚症状，还可通过调节肠道微生态而改善脾虚的状态。

4 小 结

小建中汤对消化性溃疡确有疗效，它可以促进溃疡面愈合并能缓解脾胃虚弱的症状，推测小建中汤对脾胃虚弱这一症候群的调节与肠道微生态密切相关，小建中汤通过调控紊乱的肠道微生态使其趋于平衡来改善脾虚并促进溃疡愈合，当然，促进溃疡愈合还主要是小建中汤对消化性溃疡的直接治疗作用。因为脾虚在消化系统疾病(包括消化性溃疡)中是较为基础的一种病理状态，脾虚贯穿疾病的始终，所以改善脾虚就是改善了疾病之根本。在其病程里，H.pylori、胃酸、胃蛋白酶以及其他有害菌等侵袭因素较多，自身防御外邪能力较差，纠正、调整肠道微生态紊乱可减轻或消除各种侵袭因素的损害，这可能是由于机体免疫抗病能力的提升。但目前还没有关于小建中汤与肠道微生态关系的实验研究，小建中汤对肠道微生态的具体作用还没有丰富的实验数据作为支撑，其中原理与依据并不十分清晰；虽然小建中汤临床对消化性溃疡有效，但关于小建中汤治疗消化性溃疡的文献分析所能纳入的样本量并不丰富。但通过本次的探讨可以认为小建中汤对消化性溃疡的治疗作用与小建中汤对肠道微生态的改善是相关的，今后应在相关实验领域加深研究，以求探明其中具体作用机制，并根据不同地域人群的不同肠道微生态构成进行更加细化的中西医结合治疗研究。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。