蒙药复方地格达-4味汤的研究概况

鲍东明 李慧芳 阿丽沙 巴根那 付明海*

1.内蒙古民族大学 蒙医药学院，内蒙古 通辽 028000；2.国家药监局中药(蒙药)质量控制重点实验室，内蒙古 通辽 028000

蒙药地格达-4味汤，又称肋柱花四味汤散，在《蒙医百科全书-蒙医学》和《卫生部药品标准·蒙药分册》均有记载。由肋柱花、胡黄连、栀子、瞿麦4味药组合而成，具有清“协日”、凉血、调糟归精之功效。用于血热相搏、肝胆热症、咽喉肿痛、口渴烦燥等病症。该方中肋柱花以清“希拉”热为主药，配以胡黄连清虚热，栀子、瞿麦清血热，各药性味功能相互协调，对紊乱及血热有良好的治疗效果。本研究对蒙药地格达-4味汤的化学成分、药理作用、临床应用、剂型改进等方面进行文献综述，为其开发利用提供参考。

1 历史渊源

蒙药地格达-4味汤(“地格达”一名源于梵语，意为苦，顾名思义该药味极苦)始载于《诊治明医典》，现已被载入《中华人民共和国药品标准》(蒙药分册)，由肋柱花、胡黄连、栀子、瞿麦4味药等比配任而成。性凉，味苦，具有清血热、分解精华和糟粕之功效。首次命名为地格达-4味汤是在18世纪伊希巴拉珠尔著《甘露四部》中。但处方中的单味药有所变化，分别为肋柱花、栀子、瞿麦、苦参。19世纪《哲对宁诺尔》中总结了肋柱花、胡黄连、栀子、瞿麦四味汤具有清血热、分解精华和糟粕之功效。之后在《中国医学百科全书》(蒙医学)、《内蒙古蒙成药标准》等书籍中进行了说明，即肋柱花、胡黄连、栀子、瞿麦各等分，药用方法为每日2～3次，每次3～5 g煎服。临床常用于肝炎等“希拉”和“热”过盛而引起的疾病。该方临床应用率较高，长期的蒙医临床实践显示，该方对急、慢性肝功能异常均有显著疗效。

2 地格达-4味汤的复方研究

2.1 复方化学研究 蒙药新药开发研究正处于发展阶段，因此地格达-4味汤的复方化学研究较少见，多数为含量测定研究。万琪臻等[1]采用HPLC法测定地格-4汤中秦皮乙素的含量。于淑华等[2]采用HPLC法测定地格达-4味汤中栀子苷的含量。乌兰娜日等[3]采用薄层扫描法对蒙成药地格达-4汤中栀子苷的含量进行了测定。巴俊杰等[4]研究地格达-4味汤中所含的肋柱花、栀子、黄连和瞿麦4味药材的薄层色谱鉴别方法，提高了蒙药地格达-4的质量标准。许良等[5]利用正交函数分光光度法能够有效地消除空白干扰，从而准确地测定蒙药地格达-4 味汤中的小檗碱含量。田香等[6]通过HPLC指纹图谱和化学计量学分析方法，测定秦皮乙素、栀子苷、胡黄连苷Ⅰ和胡黄连苷Ⅱ含量，为地格达-4味汤质量标准提供依据。刘乐乐等[7]研究了该方中无机元素的含量和存在状态，并使用原子吸收分光光度计法测定了无机化学成分，结果显示地格达-4散剂中化学成分无机元素的含量对人体有益的元素从低到高的排列顺序为 Cu

2.2 复方药理研究 现代研究[8]发现蒙药地格达-4对酒精性脂肪肝模型大鼠的肝功能具有保护作用，且具有疏通梗阻胆道的作用。乌日图那顺等[9]观察蒙药地格达-4对酒精性脂肪肝模型大鼠肝组织及血清应激氧化指标的影响，结果表明蒙药地格达-4具有抗肝细胞氧化损伤的作用。抗氧化、清除自由基是地格达-4治疗酒精性脂肪肝的主要作用机理之一，且从蒙医学理论角度分析，地格达-4是治疗“希拉”增盛性疾病的代表性药物。王欢等[10]采用幽门结扎法引起急性肝损伤，结果显示地格达-4具有明显保护幽门结扎法所引起的急性肝损伤作用。王欢等[11]研究地格达-4味汤对幽门结扎诱导的肝损伤的作用，结果显示蒙药地格达-4味汤具有显著的保肝作用，且作用机制可能通过对核受体Car、Pxr和MRP3、MRP4的表达调控相关。白梅荣等[12]采用HPLC法对地格达-4味汤对急性肝损伤模型大鼠的治疗作用及血清中獐牙菜苦苷的药代动力学过程进行了研究，实验结果显示，地格达-4味汤药动学参数为：AUC(0-tn)=67.64，AUC(0-∞)=1672.96，Cmax=1039.75 ug/ml，Tmax=0.66 h，T1/2=0.48 h，CL=550.13 mL/kg·h，Vd=31.38 mL/kg。地格达-4味汤在大鼠体内动力学过程符合一级吸收二室模型。金刚等[13-14]比较单味药与全方地格达-4味汤对急性肝损伤模型的生物效应，结果表明地格达-4 味汤全方对 D-GlaN 致急性肝损伤的保护作用优于单味药，证明了地格达-4味汤配伍的合理性和科学性。赵启鹏等[15]研究蒙药地格达-4对四氯化碳(CCl4)致大鼠肝损伤的保护作用，地格达-4对CCl4所致大鼠肝损伤具有保肝作用，显示地格达-4的作用机制可能与其抗脂质过氧化作用相关。田会萍等[16]研究蒙药地格达-4对非酒精性脂肪肝模型大鼠的治疗作用，表明地格达-4味汤在一定程度上可降低非酒精性脂肪肝(NAFLD)模型大鼠的血脂水平，改善其肝功能损伤和胰岛素抵抗，同时还具有一定的抗氧化能力，改善氧化应激和脂质过氧化反应。赵启鹏等[17]研究地格达-4对四氯化碳( CCl4) 致大鼠脂代谢紊乱的调节作用。结果显示四氯化碳致肝损伤确实影响了游离脂肪酸的代谢，说明地格达-4对CCl4所致的大鼠脂代谢紊乱具有改善作用。高玉峰等[18-19]研究发现地格达-4味汤对2种致肝毒剂引起的急性肝损伤均有一定的对抗作用，该药可降低D-GlaN所致肝损伤小鼠的血清谷丙转氨酶和谷草转氨酶，对肝组织损伤、坏死、变性有明显的改善作用；可降低TAA致肝损伤小鼠的血清谷丙转氨酶和谷草转氨酶。由于D-GlaN、TAA的肝损伤机制各不相同，因此地格达-4味汤的保肝降酶作用机理需进一步研究。高玉峰及巴根那等[20-21]观察蒙药地格达-4味汤对TAA所致小鼠肝损伤的防治作用，地格达-4味汤可降低TAA所致肝损伤小鼠的血清谷丙转氨酶和谷草转氨酶，对肝组织损伤、坏死有明显的保护作用，表明地格达-4味汤对TAA 所致肝组织损伤具有明显的改善作用。巴根那等[22]采用液质联用仪和核磁共振仪对急性肝损伤大鼠灌胃给药地格达-4味汤后的血清中移行成分进行LC-MS DTrap分析，结果显示，从含地格达-4味汤血清中分析得到的9个移行成分可能是地格达-4味汤化学成分体内作用的主要形式，这些最有可能成为地格达-4味汤的抗急性肝损伤药效物质基础。张吉日木吐等[23]通过以D-GIaN致急性肝损伤大鼠为研究对象，地格达-4味汤水提物为示例药物，采用LC-MS分析地格达-4味汤在D-GIaN致急性肝损伤大鼠肝脏内移行成分，结果在D-GlaN致急性肝损伤大鼠血中共检测到3种移行成分，其中两种是地格达-4体外原型成分，一种移行成分是地格达-4体内产生的代谢产物。巴根那等[24]观察了在急性肝损伤状态下地格达-4味汤中3种移行成分动态变化，用HPLC法动态测定在D-GlaN致急性肝损伤状态下大鼠血中移行成分獐牙菜苦苷、栀子苷、胡黄连苷Ⅱ的含量，可知以上三种成分综合作用与地格达-4味汤保肝作用直接有关。包明兰等[25]选择急性肝损伤大鼠为研究对象，地格达-4味汤、栀子加肋柱花药对及栀子单味药为示例药物，观察给药后不同时间点的血清中栀子苷含量变化，结果显示，地格达-4味汤全方相应时间点血中栀子苷含量均低于单味栀子及药对。此外，红梅等[26]研究证实了地格达-4味汤散的乙醇提取物具有解热镇痛的药理作用。

3 复方临床研究

3.1 脂肪肝的治疗 脂肪肝属于蒙医学“胃三火”( 消化希拉-腐熟巴达干-调火赫依) 功能失调，特别是“巴达干-希拉”失调而导致脂肪在肝脏内堆积引起“通拉嘎未消化”的一种慢性病症。蒙医学对脂肪肝的发病一般认为是饮食不当导致人体内“赫依-巴达干-希拉”失去平衡所致。包纳日斯等[27]根据蒙医学理论和病人的实际情况，以希拉热原则，用地格达-4为主药，伊赫汤、古日古木-13为辅助治疗轻度脂肪肝，有明显疗效。玉春等[28]采用西医和蒙医的治疗方法比较临床疗效，结果蒙医治疗法有效率92%，西医治疗有效率80%，发现蒙医治疗脂肪肝的效果较好。

3.2 胆热、胆囊炎的治疗 胆囊炎是临床常见疾病。蒙医理论认为，胆为希拉之物质基础，具有助消化之功能，据希拉之位腑器，也是病变希拉窜行之道。所以一般都是希拉引起，治疗时以清希拉热为主。崔海山等[29]用地格达-4味汤及吉昭木道尔吉为主剂服用，随症给予嘎日迪-5味丸、阿木土-6味散、玛那格钦布等剂治疗胆陈热症58例，疗效达到98.2%。月亮等[30]以地格达-4味汤为主，根据病情变化在此方上加用德格都古日古木-7味散、哈日嘎布日-10味散、阿木日-6味散、壮西-21味散、巴特日-7味丸等治疗胆热症80例，其疗效达到96.25%。满都胡[31]用地格达-4为主，配合哈日嘎布日-10、巴特日七味丸治疗胆囊炎74例，疗效达到93.2%。乌云敖日格乐[32]用阿拉坦阿如-5、阿木日-6、依和哈日-12、查干泵嘎-13、地格达-4汤配合治疗胆囊炎，总有效率为98.15%。乌宁其等[33]用古日古木朝克敦、当玛-5味、苏斯-7味、阿拉坦-5味散及地格达-4味汤、札木萨-4味汤配合治疗急慢性胆囊炎46例，效果显著。娜仁图雅等[34]用地格达-4味汤、扎木查-4味汤，随症给予色日希散、嘎日希、色日都格-15味散、巴布-7味治疗慢性胆囊炎，总有效率98.5%。苏日固格等[35]用黄连-16、古日古木-13、地格达-4汤、巴特日-7、依赫汤、阿拉坦阿如-5、依和哈日-12治疗慢性胆囊炎62例，疗效显著。

3.3 痤疮的治疗 痤疮是青春期常见的一种毛囊皮脂腺的慢性炎症。蒙医学认为血、协日乌苏 (黄水)、巴达干、粘虫是此病的主要病因。乌云[36]用地格达-4汤、七雄丸、五凤丸、沙日汤治疗寻常痤疮60例，总有效率达96.7%。

4 地格达-4味汤的单味药研究

4.1 肋柱花的研究进展 肋柱花为龙胆科一年生草本植物克伦地肋柱花Lomatogoniumcarinthiacum(Wulf.)Reichb.的全草。收载于《内蒙古植物志》，其蒙名为哈比日跟-地格达。《内蒙古蒙药材标准》记载，肋柱花味苦，性寒，具有平息“协日”、清热、健胃愈伤之功能。蒙医基础理论认为肋柱花在临床中治疗“协日”和“热”过盛所致的疾病，如瘟疫、流感、中暑、肝胆热等，在地格达-4中为主药药物。现代研究认为肋柱花含有多种化学成分，主要含有萜类、黄酮类及其它类成分。孙兴姣等[37]采用HPLC不同采集地的蒙药肋柱花进行指纹图谱研究，结果此研究中确定了15个共有峰，指认了5个共有峰。包明兰等[38]研究肋柱花血清、肋柱花水提物、獐牙菜苦苷对CCl4所致大鼠肝星形细胞损伤有抗急性肝损伤作用。巴根那等[39]研究蒙药肋柱花的质量标准，通过定性定量分析显示獐芽菜苦苷平均含量为7.64～7.69 mg/g。包明兰等[40]采用血清药物化学方法，用液相色谱/离子阱质谱(LC-MSDTrap) 研究肋柱花在D-氨基半乳糖致急性肝损伤大鼠血清中的移行成分，因为口服给药后所有药不一定都被吸收，通过此实验发现血清中有8个移行成分，实验结果表明分析到的8个移行成分可能是肋柱花化学成分体内作用的主要形式，也可能是肋柱花抗急性肝损伤的成分。袁园园等[41]用ICP-OES方法测定了肋柱花中的18种矿质元素。包明兰等[42]通过蒙药肋柱花水提物对D-氨基半乳糖胺(D-GlaN)和四氯化碳(CCl4)致小鼠急性肝损伤的研究，确定了肋柱花水提物对急性肝损伤有一定的保护作用。佟玉风[43]利用液质联用技术研究了肋柱花水煎液在D-GlaN致急性肝损伤大鼠尿液中的化学成分，共标识19个峰，1个成分为药物原型，14个成分为代谢产物，包括尿液内源性成分。张召华等[44]采用反相高效液相色谱法测定了肋柱花中当药黄素、当药醇苷、苦龙苷的含量。

4.2 胡黄连的研究进展 蒙药材胡黄连为蒙医常用药材之一。地格达-4中所用胡黄连的干燥根茎为辅药。胡黄连为玄参科胡黄连属植物西藏胡黄连(PicrorhizascrophulariifloraPennell) 的干燥根茎，产自我国西藏、云南。蒙医药基础理论认为胡黄连味苦、性凉等[22]。研究[45]表明，胡黄连中主要含有环烯醚萜类、苯乙醇苷类、酚苷类等特征性成分，已分离出超过90个化学成分。王知斌等[46]采用UPLC-ESI-MS/MS 法同时测定胡黄连中胡黄连苷Ⅰ、胡黄连苷Ⅱ、胡黄连苷Ⅲ、獐牙菜苷的含量。孟琳等[47]采用双波长薄层扫描法测定了胡黄连中胡黄连苷Ⅰ的含量。现代药理学研究[48-52]表明，胡黄连具有保肝、抗炎、抗哮喘、免疫活性、神经保护、降血糖等作用，在临床上应用广泛。目前胡黄连药理药效的研究主要针对胡黄连醇提取物、水提取物和单一化合物，而药理研究也在动物、组织、细胞等不同水平上。根据近几年的研究报道胡黄连苷Ⅱ的药理研究较多。

4.3 栀子的研究进展 蒙药材栀子为蒙医常用药材之一，蒙古名译为朱茹拉，为茜草科常绿灌木栀子GardeniajasminoidesEllis的干燥果实，在地格达-4中为佐使药。蒙医药基础理论认为栀子味苦、性凉，具有祛巴达干希拉、清血热、明目、滋养和调节体素功能。主治血热、肝热、黄疸、腑希拉病、肾病、膀胱热、搏疫、发烧口渴、眼红、血希拉性头疼症等。栀子化学成分复杂，包括以栀子苷为主的环烯醚萜苷类、二萜类、黄酮类及有机酸酯类等。现代药理实验证明栀子水提物有调节血脂代谢的作用[53]、肝损伤保护作用[54]、治疗糖尿病心肌病作用[55]和抗炎作用[56]等。

4.4 瞿麦的研究进展 蒙药材瞿麦常用清血热药，是石竹科植物的干燥地上部分，蒙古名为高优·巴沙嘎，在地格达-4中为佐使药。蒙医药基础理论认为味苦、性寒。其功能主治凉血、止痛、解毒。用于血热性刺痛、肝热，包括热寒兼杂期、痧症、产后发热。现代研究[57-59]认为瞿麦的化学成分类型有皂苷类、环肽类、黄酮类、酚酸类、蒽醌类、酰胺类、香豆素类及挥发油等类型，根据文献目前已分离鉴定出超过80个化学成分。王来兵等[60]采用紫外-可见分光光度法，酸性染料比色法来测定蒙药瞿麦中总生物碱的含量。现代药理研究[61-62]结果证明，瞿麦具有抗肿瘤活性的化合物。瞿麦水煎剂会导致妊娠期小鼠在早、中期出现流产、死胎[63]。

5 剂型改革研究

传统蒙药制剂工艺研究仍处初级阶段。目前，多数蒙药复方制剂还以传统制剂为主，如散剂、汤剂、丸剂等。于雷[64]研究了蒙药地格达-4胶囊制剂的制备工艺，并初步建立了该胶囊制剂的质量标准。宋宏春等[65]通过正交设计实验对地格达-4胶囊制剂的提取工艺进行了研究。巴拉吉尼等[66]研究了蒙药地格达-4颗粒制剂制备工艺及临床研究，发现其质量可控且临床效果良好。景舒等[67-68]制备了蒙药地格达-4冲剂和滴丸制剂，建立了较合理的制备工艺和质量控制体系。上述研究对蒙药地格达-4的新剂型制备和对传统蒙药复方的制剂工艺改革提供了科学依据。

6 展望

蒙药地格达-4味汤为蒙医常用的传统处方，治疗肝脏疾病的经典方剂之一，且味极苦。具有清“协日”、凉血、调糟归精之功效。用于血热相搏、肝胆热症、咽喉肿痛、口渴烦燥等病症。因其疗效显著、组方合理，得到了广大患者的信赖。地格达-4味汤对肝损伤模型大鼠有保护作用，并具有抗肝细胞氧化损伤的作用。对肝组织损伤、坏死有明显的改善作用。该处方药效学、质量标准与临床疗效应进一步深入研究，提高并完善该方的剂型，确保为临床提供质量可控、用药安全、疗效明确的经典处方，从而发挥民族药的经济效益，并为发展蒙医药现代化研究及临床应用等方面奠定基础。