更年期妇女高血压研究进展

程浩 元奎昌 金铉顺

(延边大学附属医院，吉林 延吉 133000)

依照世界卫生组织的观点，更年期是指由于生理性卵巢萎缩导致月经停止12个月〔1〕。更年期，又被称作围绝经期，为女性生活中不可避免的一个阶段，该过程中，由于卵巢功能减退，雌性激素分泌能力逐渐下降，身体会发生许多生理和心理上的变化。有些女性会表现出围绝经期综合征的症状，这是由于自主神经系统的功能出现障碍、血管扩张与收缩功能产生紊乱，从而引起血压暂时性升高，最终损害更年期妇女健康〔2〕。更年期的特点是性腺激素分泌不足、端粒酶侵蚀、DNA损伤、干细胞衰竭、蛋白质稳定功能障碍、线粒体功能障碍和营养信号功能障碍，从而引起围绝经期综合征、高血压和心血管疾病，严重时甚至会导致死亡〔3〕。心血管疾病是妇女死亡的主要原因，其发病率是乳腺癌的16倍〔4〕。心血管疾病的一个主要的风险因素就是高血压〔5〕。随着中国人口结构的改变，老龄化速度逐渐加快，老年人高血压发病趋势也逐年上升。而更年期女性由于卵巢的功能衰弱，内源性雌激素的分泌不够充足，是导致更年期高血压的要素。高血压在绝经前和绝经后妇女中的患病率都在增加。关于对女性心血管疾病的独特风险因素的评估可在一定程度上改善医疗决策。而且，在女性人群中的心血管疾病风险评估中应包括更年期状态和慢性疾病的存在。该领域的未来研究至关重要，应集中于招募更多年轻女性参加高血压临床试验。本文对更年期妇女高血压的认识、发病机制及其治疗进展等方面进行综述。

1 对更年期高血压的认识

1.1概念 《ISH 2020指南》已将更年期高血压的概念再次阐明〔6〕。均为在非同日内，反复多次测量血压后，诊室收缩压≥140 mmHg和(或)诊室舒张压≥90 mmHg〔6〕。一系列的变化引起内分泌及自主神经功能失调，导致睡眠不佳、心浮气躁、易怒等，从而引起的血压波动。

1.2女性高血压现状 相比于年轻男性，青年女的血压及患病率都较低〔7〕。直到50岁左右，女性都比男性的高血压患病率低，然而随着年纪增长，发病率会逐步上升〔8〕。与相仿年龄的男性比较，绝经后女性有更大的概率患有无法控制的高血压，而且患心血管疾病的危险程度会更高〔9〕。全球范围内发病率及与之相关的死亡率，仍然以心血管疾病为主要因素〔10〕。60岁以前，在男性人群中更容易存在高血压和心血管疾病，但60岁后，女性患有高血压的概率超过了男性〔11〕。根据相关研究发现，老年女性高血压的患病率现在已从2006年的45.8%稳步上升至2015年的54.3%(P<0.01)，单纯性收缩期高血压的患病率也由2006年的12.1%上升至2015年的14.3%；治疗率从2006年的43.5%上升到2015年的52.2%(P=0.006)；控制率也从2006年12.1%上升到2015年的16.3%(P=0.026)〔12〕。目前，老年女性高血压患者的药物治疗率高于50%，高于其他研究中老年男性高血压患者的药物治疗率〔1〕；但总体的控制率仅为16.3%(2015年)〔13〕。

1.3更年期高血压特点 ①以收缩压增加为主，舒张压恒定不变或略有升高，脉压差值相对增高；②知晓率不足而且血压常控制欠佳，更年期症状常与高血压症状相混杂，不易被察觉；③病程进展相对缓慢，静息时心率较快，血压上下浮动较大；④常出现因自主神经功能紊乱后所产生的一系列症状。

2 更年期妇女高血压的病因及发病机制

绝经后妇女血压的升高不会在卵巢衰老后立即出现，而是要持续数年。大约95%的高血压病例中，病因都尚不明确，通常将这一类型称作“原发性”高血压，目前关于这类高血压的具体机制亦不清楚。目前比较普遍的看法认为更年期女性常产生的内分泌功能失调是导致女性更年期高血压的重要原因。同时，高肥胖率、缺乏规律的体育锻炼、长期高盐及高脂饮食是加重和引起绝经后高血压的重要原因。绝经后的女性也更容易发展成顽固性高血压或盐敏性高血压，这强调了绝经前和绝经后女性血压调节机制的重要性。

首先，更年期高血压与内分泌失调有着密切的关联性。女性在绝经期会而引起交感神经活性增强〔11〕。雌激素在体内通过直接的血管舒张作用和调节交感神经张力来影响血压〔14〕。研究表明雌激素可降低血压。更年期女性体内雌激素含量下降,也就降低了人体对心血管的保护作用〔15〕。因此，性激素含量的降低在更年期高血压的起病进程中具有重大的意义。此外，有研究证据表明肾素血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)是由雌激素调节的〔16〕。RAAS在调节动脉血压的过程中，通过影响钠水潴流及改变心室及血管重构，从而对血压降低起到关键作用。无论是内源性还是外源性雌性激素都会使RAAS对于血管收缩和血管扩张之间的平衡发生改变，高雌激素有利于血管舒张。反之，绝经后引起的低雌激素血症可使血管收缩功能增强〔16〕。在人体内所产生的雌性激素中活性最高的为雌二醇，雌二醇对血压、心肌、血管和肾脏均有有益作用〔17〕。因此，雌激素的缺失会加快更年期妇女高血压的进展，并增加与高血压有关的心血管疾病的风险。

其次，更年期高血压与超重及机体对胰岛素敏感性下降有关〔18〕。脂肪组织的不断积累可产生一系列不良反应，目前导致肥胖相关的高血压具体机制尚不清楚，但主要涉及代谢综合征的发生、胰岛素抵抗增加、交感神经活动增强、肾钠潴留和内皮功能障碍导致血管收缩等〔19〕。最近的一项调查发现，相对于标准体重的女性，超重女性的不良月经周期特征(特别是月经周期更长、不规则出血和大出血)与Ⅱ期高血压的风险增加具有相关性〔20〕。

另外，更年期与心血管老化相关，对心脏疾病的影响是多方面的，包括内皮功能、冠状动脉生理和代谢功能障碍，导致冠状动脉解剖结构改变。运用PubMed及Google Scholar对1986年至2019年的文献进行系统回顾〔21〕后发现绝经后继发的代谢和临床因素，如血脂增高、胰岛素敏感性下降、脂肪再分布和血压增高，加快了心血管疾病和衰老的风险。动脉粥样硬化可能是心血管危险因素相互影响的最终结局，并在围绝经期恶化。此外，氧化应激与L-精氨酸和非对称二甲基精氨酸水平之间复杂的相互作用也可能影响绝经期内皮功能障碍。更年期心血管疾病风险的增加源于生理变化对外周、心脑血管等系统的过度影响。

此外，绝经后女性的肾上腺雄激素含量要比绝经前女性下降50%，卵巢雄激素的含量也下降了30%。因此，绝经后女性相对高雄激素的概念受到了挑战。当雌激素的保护作用减弱时，雄激素缺乏使脂肪细胞内脂质的积聚增加，引起内脏脂肪细胞体积增大，进而导致细胞死亡，巨噬细胞活化，细胞因子产生及内皮功能障碍。信号通路核因子(NF)-kB可能对于内脏脂肪细胞扩张有重要作用。抑制NF-kB炎症通路可显著降低血压、修复血管内皮及改善血管对于胰岛素的敏感性。同时，胰岛素抵抗也会增强血压对钠摄入量的敏感性。雄激素缺乏时，可增加内脏脂肪和促进脂肪细胞和内皮功能障碍，这可能是当雌激素的保护作用结束时，高血压在男性及更年期女性中发病率升高的决定要素〔22〕。绝经后妇女的血压值与高血压的患病率呈相反趋势，说明雌激素有助于维持女性正常血压值〔23〕。

最后，更年期高血压还和年龄、基因遗传、地域差异及不健康的生活方式等因素有关。研究发现女性为高血压的保护因素，年龄为55岁到64岁之间发生高血压病的风险是年龄为45岁到54岁的2.365 倍，而65岁及以上人群发生高血压病的风险是其1.594 倍〔14〕。

3 更年期女性高血压的全方位治疗

3.1非药物治疗 对于更年期高血压的治疗方式，除药物治疗，也要兼顾非药物治疗。

3.1.1健康教育 更年期女性患者的情绪波动较大，容易引起高血压等并发症，而心理健康辅导是预防和控制高血压的重要措施，通过对更年期高血压患者进行健康宣教，给予膳食和运动指导，使其全方面的了解高血压，帮助患者调整生活方式，调节自我心理状态，消除焦虑和恐惧的思想，将对控制血压起到积极的效果〔24〕。

3.1.2调整生活方式 不健康的生活行为是高血压的主要危险因素，高血压患者可通过转变生活方式而降低血压，包括减轻体重、减少食盐的摄入、多吃水果蔬菜、禁烟、戒酒等。

3.1.3心理护理 女性的自然绝经大多是由于卵巢内卵泡缺乏，剩余的卵泡不能分泌充足的雌激素，进而引起更年期相关症候群，包括潮热、潮红，心烦气燥、乏力、心悸、健忘等，这极易使患者血压水平升高，很大程度上干扰了患者的正常生活。通过对患者的心理关怀，可减轻患者抑郁和烦躁的心绪，增加患者的依从性，使患者的心情放松，减轻血管的压力，进而引起血压数值下降〔25〕。

3.1.4跟踪随访 指导患者在家自行监测血压，记录患者的联络方式，出院后1个月通过电话跟踪了解患者当前的身体情况，掌握患者疾病的变化及需要解决的疑难问题，积极耐心的帮助患者解决提出的所有问题。

3.2药物治疗 尽管高血压的患病率越来越高，但根据新的美国心脏协会(AHA)/美国心脏病协会(ACA)指南，建议在以下情况使用药物治疗高血压:(1)平均收缩压>130mmHg或平均收缩压>80mmHg，临床存在心血管疾病或动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)评分>10%；(2)平均收缩压>140mmHg或平均收缩压>90mmHg，无心血管疾病或ASCVD≤10%。

药物治疗的短期目标是降低血压，使血压恢复到正常水平，长期目标是延缓其对人体各器官的损害，降低心血管疾病等并发症的风险。当前，对更年期妇女高血压的研究尚不充分，也没有循证医学对女性更年期高血压进行治疗的证据，更年期高血压和普通高血压对于药物的治疗原则，整体降压策略是相仿的，在给予药物治疗的同时也要进行个体化选择。

3.2.1单纯降压药物治疗 女性在更年期雌激素和孕激素水平经常会上下浮动，同时，胰岛素也会受到它们的影响，存在一定程度的胰岛素抵抗。研究发现，高血压、糖尿病存在着一个相同的起始因素：胰岛素抵抗〔26〕。血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)类药物能降低血压，提高机体对于胰岛素的反应程度。因此，在更年期高血压的治疗过程中，ACEI和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)类药物是主要的，而小剂量的利尿药和α、β受体阻滞剂在一定范围内也可使用〔27〕。

3.2.2抗焦虑、抑郁药物治疗 澳大利亚的一项研究发现，处于围绝经期和绝经后阶段的女性比没有抑郁症病史的绝经前阶段的女性更容易出现严重的抑郁症症状〔28〕。绝经后妇女的抑郁问题影响她们日常功能的各个方面。现已观察到在绝经过渡期抑郁症的风险程度得到增加〔29〕。抑郁、焦虑是更年期妇女常出现的状态，对她们的生活品质产生了直接影响。在患有焦虑、抑郁并且伴随着高血压疾病的更年期妇女中，患者的焦虑和抑郁状态可能会引起一些病理生理改变，也可能降低患者对于高血压治疗的依从性及影响血压控制的成效，进而影响血压。研究还表明，代谢综合征和抑郁症的关联性使重度抑郁症患者心血管死亡的风险程度增加了2～3倍〔30〕。因此，在治疗更年期妇女存在焦虑、抑郁且伴随着高血压疾病时，既要积极管控其血压，又要积极调整其负面情绪。研究发现，以黛力新为例，通过其辅助治疗能有效提高更年期高血压女性的抗抑郁效果和降压效果〔31〕。

3.2.3抗焦虑药物与降压药物的联合应用 以前对于更年期高血压的治疗主要是以单纯药物治疗。近年来，心理治疗越来越受到重视。研究表明，抗焦虑药物和降压药物的联合应用对血压水平的改善疗效明显优于单用抗高血压药物。因此，在女性更年期高血压的治疗中，将抗焦虑药物与降压药物联用能有效提高其治疗效果，降低患者的血压水平〔32〕。

3.3雌激素疗法 雌激素疗法是更年期症候群的最有效治疗方法，目前已被美国食品和药物管理局批准。口服雌激素替代疗法(HRT)是通过提高凝血因子的含量和降低抗凝血酶的活性来改善凝血功能。口服吸收后，经肠肝循环的作用，最终生物利用度<50%。与口服疗法相比，经皮雌激素是通过皮肤毛细血管吸收的一种选择，且绕过肝脏和胃肠道〔33〕。由于其对C反应蛋白、基质金属蛋白酶-9和性激素结合球蛋白的影响较低，已知其血栓栓塞事件或脑卒中的风险较低。因此，对存在高危因素的绝经后妇女使用经皮雌激素替代疗法可能是安全、稳定的。此外，最新的许多指南都建议在有血栓形成或有心血管危险因素的患者中使用经皮 HRT〔33〕。

随访研究分析表明，在绝经后开始应用雌性激素治疗的健康女性对降低冠心病的风险有显著益处。Stevenson〔34〕证实了更年期激素治疗是非常安全的治疗方法，特别是对在60岁以下开始治疗的女性，风险被严重夸大，很多好处在很大程度上超过了其所产生的风险。最近几年的研究表明，更年期的激素治疗有利于冠心病的一级预防。如果在起始剂量和使用的激素类型方面给予适当的剂量，更年期激素治疗可能是有益的〔35〕。

综上，不同年龄段的高血压所产生的临床特征有着显著的差异，对于女性更年期高血压具有脉压差值相对增高、血压波动幅度较大、糖脂代谢异常等特点，应引起重视。在对更年期高血压病的整体分析研究中，非药物治疗具有重要意义，但药物治疗一直发挥着起效相对迅速，疗效比较确定的优势和特色，同时可减慢、重构或逆转对人体靶器官的损伤，降低出现各种并发症的可能性，最终使患者的生活品质得到改善。另外，雌激素疗法在对于更年期高血压的治疗中拥有广阔的应用空间。目前，对于大多数更年期高血压的患者来说，在更年期过后血压仍很难恢复到正常水平。因此，患者应该重视监测血压，并根据医生的医嘱规范用药，结合健康教育及心理干预，才能获得长久的益处。此外，在初级卫生保健方面，对绝经后妇女高血压的总体认识、控制和治疗仍然很差，高血压的治疗常常不够积极。因此，需要进一步改进医疗和公共卫生措施，提高患者和医生的认识，并改进信息政策。围绝经期和绝经以后的女性应定期由初级保健医师和妇科医师评价其心血管风险因素。