TMEFF2基因在肿瘤中的作用及研究进展

韩洪超 宋振顺

(1南通大学第六附属医院普外科，江苏 盐城 224000；2南京医科大学附属上海十院临床医学院肝胆外科)

TMEFF2基因又名TPEF，Tomoregulin(TR)，TENB2和HPP1，是由Uchida等〔1〕、Liang等〔2〕、Young等〔3〕研究者所在的三家实验室于1999～2001年先后克隆发现。TMEFF2基因选择性的高表达于成人中枢神经系统、前列腺组织、中后期的胚胎组织及胃、结肠等部位〔4～9〕。研究显示〔1,3〕，通过对TMEFF2蛋白的氨基酸序列分析发现，该因子编码的跨膜蛋白包含一个类表皮生长因子(EGF)功能域和2个类似卵泡抑素(Follistatin)功能域及一个跨膜区域共同组成；其胞质内结构域含有潜在的 G-蛋白活化序列，并参与细胞内信号传导。TMEFF2蛋白与食道癌、胃癌、结直肠癌、胆囊癌、前列腺癌、膀胱癌、子宫内膜癌等多种恶性肿瘤的发生、发展密切相关。TMEFF2基因常出现高水平的DNA甲基化，即基因表现遗传沉默，导致肿瘤抑制基因功能失活从而致肿瘤的发生。目前，由于相关研究缺乏，TMEFF2蛋白的确切生理学功能及相关分子机制仍不清楚，本文对TMEFF2蛋白的分子生物学功能及其在肿瘤中的作用进行综述。

1 TMEFF2基因蛋白的分子结构

人TMEFF2基因定位于染色体2q32.1，其基因转录的mRNA序列长度为244 896 bp，包含9个内含子及10个外显子，编码374个氨基酸的蛋白质。TMEFF2基因5′末端具有一个典型的Cp G island，该Cp G island含有49个Cp G位点，在大多数肿瘤细胞中，TMEFF2基因Cp G island靠近启动子和第一个外显子区域经常被检测到密集发生DNA甲基化，导致TMEFF2基因表达缺失，即基因表观遗传沉默〔2,10～15〕。由于众所周知，在肿瘤细胞增殖、凋亡、迁移及侵袭的生物学过程中，表观遗传学改变可降低肿瘤抑制基因的活性〔12,14〕；因此，TMEFF2 蛋白可能在多种肿瘤的发生发展进程中发挥着重要作用。

有学者认为〔1,2,11,13〕，TMEFF2是一种新型蛋白聚糖，其胞外区域可通过蛋白水解裂解并释放到细胞外基质中，肿瘤坏死因子(TNF)-α与促炎性细胞因子白细胞介素(IL)-1β可通过蛋白水解酶(金属蛋白酶)诱导并激活神经胶质瘤细胞(A172)表面蛋白酶的切割活性，诱导TMEFF2胞外域水解脱落，但不影响TMEFF2 mRNA的表达。TMEFF2的EGF区域中与EGF神经调节蛋白(NGR)家族其他成员基本相同，保留了所有半胱氨酸和甘氨酸残基；因41位的精氨酸残基被组氨酸所取代，所以EGF结构域缺少保守的精氨酸残基。Engler等〔16〕研究显示，该精氨酸在人EGF中保守的赖氨酸或非保守的丙氨酸中基因突变，导致EGF对其受体的亲和力低于正常水平的50%。

2 TMEFF2蛋白的生理学功能

TMEFF2基因的5′区域经常被甲基化，导致多种肿瘤细胞TMEFF2基因表达沉默，表明其作为潜在的肿瘤抑制基因作用〔17,18〕。多项研究已表明〔3,19～21〕，TMEFF2蛋白在肿瘤细胞的生长、黏附和增殖、迁移中发挥着重要作用,其在抑制人类肿瘤细胞的生长及侵袭潜能方面起着关键作用,但TMEFF2基因在致癌作用中的生物学功能及特性仍不清楚。有报道称〔22,23〕，TMEFF2可作为多种生长因子〔包括血小板生长因子受体(PDGFA)和EGF〕的受体或共受体，并在体外促进细胞外调节蛋白激酶(ERK)磷酸化,Huang等〔24〕进一步研究证实，在TMEFF2过表达细胞中 pERK1/2的水平略上调，并且在TMEFF2/PDGFRA共表达的细胞中与在 PDGFRA 过表达的细胞中相比， pERK1/2的水平进一步增加。通过功能测定和基因组集富集分析(GSEA)证实TMEFF2可通过调节细胞增殖、凋亡和基因组稳定性来起到抑癌作用，并确定了酪氨酸磷酸酶SHP-1蛋白是与 TMEFF2相互作用的主要蛋白〔25,26〕。

TMEFF2蛋白中的EGF样功能域可能是erbB-4基因的配体，其与EGF神经调节蛋白家族的生长因子具有高度的同源性〔16,27,28〕。研究表明〔29〕，EGF家族中的生长因子可通过金属蛋白酶(ADAM)诱导以其可溶形式脱落，其家族的大多数成员都可被合成为具有生物活性的细胞膜锚定前体，并且以旁分泌的途径与细胞外蛋白相互作用。另外，研究显示EGF家族的生长因子胞外域可被金属蛋白酶(如MMP-3和ADAM9)水解切割成为可溶性的和可扩散的肽〔30〕；而金属蛋白酶抑制剂(TAPI-1和TAPI-2)可抑制TMEFF2蛋白胞外域的脱落〔1〕，如巴马司他具有显著抑制双调蛋白(AR)及EGF胞外域脱落的作用〔31,32〕。

Uchida等〔1〕研究显示，人神经胶质瘤细胞(A172)中TMEFF2胞外域被金属蛋白酶(未确定何种金属蛋白酶)切割水解为可溶形式的EGF，在炎症诱导的中枢神经系统损伤后，TMEFF2胞外域脱落增加可能有助于组织的生长和修复，促进脑多巴胺能神经元的存活〔27,28〕。可溶性TMEFF2胞外域(TMEFF2-ECD)可诱导MKN28 胃癌细胞中表皮生长因子受体/ErbB家族成员ErbB-4的酪氨酸磷酸化，表明TMEFF2蛋白可能参与胃癌细胞增殖和凋亡的过程。Ali等〔15〕研究显示，TMEFF2-ECD 能在人胚肾HEK293 细胞系中以表皮生长因子受体(或 ErbB1)依赖性方式诱导 ERK1/2 磷酸化，进一步表明TMEFF2基因在表达该蛋白的细胞中以整联蛋白和ADAM17依赖性自分泌方式促进细胞增殖。

研究显示〔27,28,33～36〕，TMEFF2基因中卵泡抑素结构域的蛋白质具有结合和双向调节多种生长因子的活性，包括血小板衍生生长因子(PDGF)，转录生长因子家族(TGF-β超家族)和血管内皮生长因子(VEGF)，从而影响受体的活化。TMEFF2中的Follistatin样功能域不仅发挥性腺蛋白的作用，其在细胞分化及激素分泌的调节中也起到重要作用。有研究表明〔27,34〕，Follistatin蛋白以自分泌、旁分泌等方式与其他转化生长因子相结合〔如骨形态发生蛋白(BMP)、抑制素、激活素等〕，对多种类型的细胞起到广泛的调节作用。

Lin等〔13〕研究显示，TMEFF2基因可通过其含有的卵泡抑素域的细胞外区域(氨基末端区域)选择性地与PDGF-AA相互作用，并以剂量依赖的形式调控PDGF-AA诱导成纤维细胞的分化和增殖,从而发挥其调节 PDGF-AA信号传导通路的功能。TMEFF2和PDGF-AA之间的相互作用可起到将活性 PDGF 配体从其受体中隔离出来，或者充当浓缩或稳定 PDGF 配体的载体。Labeur等〔37〕研究发现，TMEFF2 的 Follistatin结构域在皮质激素细胞中可调节肾上腺皮质激素释放激素(CRH)信号，抑制环腺苷酸(cAMP)，环磷腺苷效应元件结合蛋白(CREB)和原皮质激素的表达，导致细胞增殖减少。另外，EGF样域可能具有与其卵泡抑素域相反的生长因子样功能，其影响效能取决于这些蛋白质在不同细胞环境中的局部浓度。

Chen等〔22,23〕研究表明，TMEFF2具有双向作用功能，其野生全长结构模块可抑制细胞的侵袭和迁移，同时可促进细胞的凋亡；而缺乏细胞质区域的TMEFF2的脱落部分则具有促进细胞增殖的活性。TMEFF2和肌氨酸脱氢酶(SARDH)蛋白之间具有独特的作用，TMEFF2结合SARDH调节肌氨酸水平的能力与其作为肿瘤抑制因子的作用密切相关〔17〕。TMEFF2与SARDH 相互作用可调节肌氨酸的细胞水平；TMEFF2的过表达影响 SARDH 活性，导致肌氨酸水平降低和肌氨酸诱导的侵袭，而降低 SARDH的水平则促进 TMEFF2 重新定位到细胞骨架。此外,该活性与TMEFF2蛋白质的胞质/跨膜结构域参与有关，其机制可能是由于该区域中存在的G-蛋白活化结构域所介导；而其胞外域不能结合SARDH，不能调节肌氨酸的细胞水平，亦不能逆转肿瘤抑制表型。有学者〔38～40〕对神经胶质瘤亚型的分析表明，TMEFF2 甲基化过高或表达降低与不显示CpG 岛甲基化者表型的神经胶质瘤有关。

3 TMEFF2蛋白与肿瘤的关系

国内外有很多相互矛盾的研究表明〔41～46〕，TMEFF2蛋白的表达与人类癌症之间存在着正相关和负相关。TMEFF2的表达与其在胶质母细胞瘤(GBM)、食道癌、乳腺癌、胃结直肠癌、胆囊癌、肺癌、膀胱癌等多种肿瘤类型中的甲基化水平呈负相关，支持 TMEFF2在这些组织中可能的抑癌作用。相反，与正常前列腺相比，前列腺癌组织，尤其是雄激素依赖的前列腺癌组织中TMEFF2基因表达明显升高，表明TMEFF2在人类癌症中可能具有组织和细胞背景依赖性双重功能。另有研究表明〔47〕，TMEFF2 基因在近60 种肿瘤组织中经常被甲基化，但肿瘤细胞中TMEFF2基因甲基化的水平与肿瘤的部位、大小、患者的性别及年龄之间并无相关性。

为了比较TMEFF2基因在人类癌症中的表达水平,Lin等〔13〕通过对Affymetrix基因芯片数据库研究显示，TMEFF2基因在前列腺及脑神经组织中表达水平最高。进一步分析表明，TMEFF2在前列腺癌组织中的表达水平较正常前列腺组织明显升高；而TMEFF2基因在恶性脑组织中，尤其是在GBM中与正常的脑组织相比，其表达水平明显下降。如前文所述，TMEFF2基因在其他大多数人类癌组织中的表达水平均较低，但与相应癌旁正常组织相比，TMEFF2基因表达水平的下降更为显著。

3.1TMEFF2蛋白与神经系统肿瘤 Horie等〔11〕研究发现，TMEFF2基因可促进中脑多巴胺能神经元的存活，并可能成为潜在治疗帕金森病等神经退行性疾病的靶向药物。研究显示〔13〕，在GBM组织中，TMEFF2基因表达的水平被显著下调，并可检测到TMEFF2基因明显被甲基化，且TMEFF2的表达水平与GBM组织中的TMEFF2甲基化水平呈负相关；其机制可能是TMEFF2通过抑制 PDGF-AA 的信号传导通路而发挥肿瘤抑制因子的作用。另外，Hong等〔48〕研究发现，TR(TMEFF2)可与淀粉样β蛋白前体(AβPP)相互作用并通过α-分泌酶增强其切割活性，导致 TR 胞外域的分子水平升高，其胞外域能以高亲和力结合Aβ 寡聚体(AβO)，从而保护N2a神经元免受AβO诱导的神经元死亡，最终发挥神经的保护作用。提示TR是脑组织中Aβ神经毒性内源性调节剂，也是 AβPPα 分泌酶加工的增强剂。

少突胶质细胞(OLs)起源于神经上皮的特定区域，随后逐渐生长并迁移至整个中枢神经系统，然后最终分化形成髓磷脂包绕在神经元轴突周围。这些发育分化的过程中受多种细胞内和细胞外因子精确调控〔49～52〕。PDGF家族成员PDGFA是一种常见的细胞外因子，其在OLs发育的过程中起着至关重要的作用〔53,54〕。在少突胶质祖细胞(OPCs)中表达的PDGFA及其受体 PDGFRA之间的相互协调作用可诱导OPCs增殖而抑制其分化，直至形成合适的细胞数为止。有报道显示〔55,56〕，TMEFF2 可刺激 ERK1/2 磷酸化，且丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)-ERK1/2 活化可促进OLs分化和轴突髓鞘化〔55，56〕，因此,TMEFF2可能在损伤诱导的脱髓鞘化后促进OLs分化和髓鞘修复，即TMEFF2蛋白在OLs的发育分化及神经髓鞘的构建及修复中可能发挥着至关重要的作用。

3.2TMEFF2蛋白与肺癌 肺癌一直是人类癌症死亡的最主要原因之一。研究显示〔57〕，每年约有超过一百万人死于肺癌。迄今为止，肺癌的组织中已检测出多种基因被甲基化，而DNA甲基化启动子区域导致的异常基因沉默，可作为肿瘤发生的重要生物标志物〔58〕，提示其对肺癌早期检测的重要性〔59～61〕。更重要的是，异常的启动子甲基化现象通常在癌症发展过程的早期发生〔62〕。

基于芯片分析显示〔63〕，TMEFF2基因启动子区域甲基化与TMEFF2mRNA 表达水平呈负相关；且与其他组织相比，TMEFF2基因在非小细胞肺癌(NSCLC)中具有独特的甲基化模式。研究显示〔64,65〕，TMEFF2基因甲基化经常发生在非癌性腺瘤增生和支气管肺泡细胞癌等肺腺癌癌前病变和早期阶段。Bremnes等〔66〕研究发现，在外周血中可检测到在肺肿瘤组织样本中鉴定出的异常甲基化标记，提示外周血TMEFF2甲基化可为早期肺癌患者的无创性筛查提供了一项有重要价值的检测方法。所以，有学者〔47〕提出TMEFF2甲基化可作为NSCLC的一种特定的基于血液的生物标志物。

3.3TMEFF2蛋白与消化系统肿瘤 TMEFF2 在胃癌组织中的表达水平显著降低，且与肿瘤的大小、肿瘤的病理分期及临床预后呈负相关〔25〕。Sun等〔25〕研究显示，胃癌患者中TMEFF2基因表达较低者的生存时间显著低于TMEFF2表达较高者，表明TMEFF2基因具有抑癌基因的功能，同时其蛋白水平的检测可作为临床判断胃癌患者预后状况的潜在性指标。有研究显示〔25,26〕，从胃的正常黏膜、肠上皮化生、不典型性增生发展为胃癌的演变过程中TMEFF2蛋白的表达水平逐渐下降提示TMEFF2基因检测对胃癌患者的早期诊断及其肿瘤靶向治疗具有重要意义。

蛋白酪氨酸磷酸酶SHP-1主要表达于上皮细胞及造血细胞中，具有调节细胞内磷酸酪氨酸水平的作用〔67,68〕。SHP-1 蛋白可调节不同跨膜受体的细胞内信号传导，包括多种生长因子受体、细胞因子受体等，是多种癌症中的肿瘤抑制因子〔69〕。敲低SHP-1 的表达或降低其活性可导致非受体型酪氨酸蛋白激酶(JAK)活性增加，直接导致异常的细胞增殖〔70〕。Sun等〔25，26〕研究证实，敲低TMEFF2基因的表达水平可显著增加胃正常黏膜上皮细胞GES-1的DNA损伤，导致其基因组不稳定及DNA突变频率增加，最终诱发组织癌变的概率增加。TMEFF2基因可通过TMEFF2 的胞内区域与SHP-1 的两个SH2 结构域相互结合抑制信号传导及转录激活蛋白因子(STAT)3信号通路，抑制胃癌细胞的增殖、促进癌细胞凋亡、使胃癌基因组处于持续稳定的环境而发挥TMEFF2基因抑制胃癌发生发展的作用。

此外，研究显示〔71〕，在大多数结直肠腺瘤(66%)，增生性息肉(63%)和结直肠癌(84%)中发现了高甲基化并伴随HPP1(TMEFF2)基因失活。在 50%的溃疡性结肠炎(UC)相关癌和 40%的相关的UC增生性病变中 HPP1基因甲基化异常〔72〕。现已在 Barrett 相关的食道癌、胆囊癌、胃结直肠癌及乳腺癌中被检测出TMEFF2基因的甲基化〔14,42,45,72〕。研究显示，TMEFF2基因超甲基化的水平与其伴随的人类错配修复基因(hMLH1)超甲基化相关联，hMLH1启动子区域的超甲基化可导致其基因表达沉默，而hMLH1蛋白的低表达可导致DNA复制的精准度下降，其与肿瘤微卫星的不稳定性(MSI)密切相关〔72～74〕。有研究表明〔73〕，HPP1(TMEFF2)基因可通过激活STAT1信号通路相关分子抑制结肠癌细胞的增殖并诱导癌细胞凋亡从而发挥抑癌作用；而敲低STAT1 的表达可导致 HPP1 基因的抗增殖作用相应降低。另有研究显示〔75,76〕，在结直肠癌患者的血浆及粪便中可检测到 65%～71.2%的TMEFF2甲基化，且血浆和粪便 DNA 中的甲基化水平与肿瘤的进展密切相关。有学者认为〔77〕，血清TMEFF2 甲基化可作为结直肠癌患者独立性预后生物标志物。

3.4TMEFF2蛋白与前列腺癌 前列腺癌是男性常见的恶性肿瘤，也是男性癌症患者死亡的第二大主要原因〔78〕。研究显示〔79〕，TMEFF2 在前列腺癌中的作用较为复杂，野生型全长结构模块起着抑癌作用，而 TMEFF2 的可溶性脱落形式(胞外域)则促进癌细胞生长。TMEFF2 在 74%的原发性前列腺癌和 42%的淋巴结和骨转移灶中高度上调。多项研究表明〔5,7,20〕TMEFF2对该疾病具有抑癌作用,野生型全长TMEFF2 蛋白可通过调节细胞的增殖和凋亡，抑制前列腺腺癌细胞的迁移和侵袭。Glynne-Jones等〔20〕研究发现，TMEFF2过表达可抑制前列腺上皮细胞(RWPE)和肌氨酸诱导的细胞侵袭，而前列腺癌细胞(22Rv1)中敲低的 TMEFF2促进了细胞迁移(侵袭)的增加。

整联蛋白(即整合素)是跨膜糖蛋白受体家族的主要成员，该蛋白介导细胞与细胞及与细胞外基质(ECM)间的相互作用〔80〕。在前列腺癌细胞中表达多种整联蛋白，如α2β1、α3β1、α5β1、α6β1、αvβ1、αIIbβ3 和αvβ3〔81～83〕。其中，αvβ3 和β1在骨转移中起重要作用，而骨转移是转移性前列腺癌的主要部位〔84〕。有实验研究表明〔22,23〕，TMEFF2蛋白的表达可抑制RWPE2 细胞的扩散和迁移，该机制可能与黏着斑(FA)和应力纤维形成及 RhoA 激活中的缺陷有关。另外，在前列腺癌发展过程中，野生型全长和可溶性TMEFF2 胞外域可能会影响整联蛋白表达，其下调的RWPE2 细胞中几种整联蛋白的表达，进一步表明TMEFF2所诱导的激活效应是整联蛋白介导的。提示TMEFF2基因在调控整联蛋白信号传导通路及在RWPE2细胞的增殖、分化、扩散和迁移中具有重要的作用。

TMEFF2在前列腺癌中的主要形式及其作用机制可能伴随着疾病的进展及雄激素的水平而改变〔15,84〕。有研究显示〔84,85〕，TMEFF2蛋白在正常人前列腺组织及雄激素依赖性前列腺癌细胞中显著表达，但在雄激素非依赖性人前列腺癌组织中则被下调；表明TMEFF2基因可能是一种雄激素的调节蛋白，其可以抑制前列腺细胞的增殖，并且表达水平下调与雄激素非依赖性生长的进展有关。有研究表明〔22〕，TMEFF2 影响蛋白激酶B(Akt)和(或)ERK激活，从而全长激活ERK，但对Akt磷酸化没有影响，而胞外域同时响应生长因子而抑制 ERK磷酸化及Akt 激活。此结果表明，TMEFF2在前列腺癌中可部分通过MAPK信号途径调节整联蛋白的表达。由于已证明整合素可诱导Akt〔86,87〕和ERK磷酸化〔88〕，TMEFF2也可能通过其对整联蛋白表达的影响而建立负反馈回路，从而调节 MAPK和磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)通路。表明TMEFF2蛋白可通过调控整联蛋白与生长因子受体之间的相互应答，以调节包括存活、生长、分化和迁移在内的细胞反应。

Afar等〔89〕研究发现，通过全基因表达谱分析鉴定出前列腺癌特异性表达的潜在的抗体-药物缀合物(ADC)分子靶标，采用一种人源化的抗TMEFF2 ADC(huPr1-vcMMAE)，在前列腺癌动物模型实验中发现，huPr1-vcMMAE 可有效地到达肿瘤细胞，且不会穿过血脑屏障，更重要的是仅对表达 TMEFF2 的肿瘤细胞发挥细胞毒性作用。提示对于患有激素抵抗及转移灶的前列腺癌患者，huPr1-vcMMAE可能是一种有前景的靶向疗法。

3.5TMEFF2蛋白与其他恶性肿瘤 Gao等〔73〕通过对Oncomine 数据库中来自272 种不同类型肿瘤中TMEFF2 研究的数据分析表明，与相邻的正常组织相比，在前列腺癌、子宫内膜癌、肾癌、恶性淋巴瘤及骨髓瘤中TMEFF2基因表达显著升高，而在所有中枢神经系统恶性肿瘤、乳腺癌、头颈部癌、食道癌及大肠癌中TMEFF2mRNA的表达均明显降低。在子宫内膜癌组织中TMEFF2蛋白水平高表达，且其表达水平受雌激素的影响并与病理分期(FIGO)、肿瘤分化程度及有无淋巴结转移密切相关。通过Western印迹及免疫组织化学检测发现，下调子宫内膜癌细胞中TMEFF2的表达，可抑制上皮细胞间充质转化(EMT)相关分子的水平，抑制PI3K-Akt和MAPK信号传导通路，从而影响子宫内膜癌细胞的生物学行为。表明TMEFF2 基因可能是子宫内膜癌患者临床早期诊断及预后评估潜在的生物分子标志物。Monteiro-Reis等〔90〕研究发现，在膀胱癌组织中TMEFF2基因启动子明显甲基化，导致其基因表观遗传学沉默，从而影响膀胱癌细胞的增殖、凋亡、迁移和侵袭；并推测TMEFF2基因启动子甲基化可能是膀胱癌患者潜在的分子标志物。Chen等〔91〕研究证实，在肾细胞癌(RCC)中TMEFF2基因甲基化与肿瘤的分期及预后呈负相关，也进一步证实TMEFF2基因启动子甲基化在多种肿瘤的发生发展中起着关键性作用。

4 TMEFF2蛋白介导的信号传导通路

TMEFF2可与PDGFA 特异性结合，并抑制PDGFA刺激的成纤维细胞增殖〔13〕,而PDGFA在OPCs的增殖、迁移和分化中起着重要作用〔92～94〕。Huang等〔24〕研究发现TMEFF2在OLs中分化的早期即被显著上调,其机制可能是TMEFF2在OLs的发育分化过程中选择性的表达TMEFF2同时竞争性结合PDGFA并抑制PDGFA/PDGFRA信号传导通路，从而影响OLs分化发育。

有研究显示〔15〕，在TMEFF2 信号传导的模型中，ADAM17或 ADAM10可调节TMEFF2表达细胞的 TMEFF2-ECD(TMEFF2胞外域)释放，允许通过ErbB1介导的ERK1/2磷酸化进行自分泌信号传导，从而促进细胞分化和增殖。TMEFF2(TMEFF2-ECD)的胞外域部分被 ADAM17切割，而膜保留的片段则被γ-分泌酶复合物进一步修饰；脱落的片段可能充当具有生物活性的可溶性生长因子，并依赖于ADAM和跨膜丝氨酸蛋白酶(TTSP)的表达模式及细胞外环境中存在的生长因子且受其调控〔95,96〕。研究显示〔97,98〕，活性氧(ROS)可介导和调控肿瘤细胞中的多种信号传导通路，并影响 ADAM的表达水平和激活状态〔99,100〕，同时能调节 TTSP 的活性。Gawe-Bęben等〔9〕进一步研究发现，在肿瘤微环境相关的病理生理情况下，由氧化应激信号诱导，通过蛋白激酶 JNK 或 p38信号介导以激活 ADAM17，最终诱导TMEFF2 的脱落。表明在肿瘤的微环境中，由细胞拥挤而触发的氧化应激反应可诱导和促进TMEFF2基因胞外域的脱落，从而刺激癌细胞的增殖率上调。

TMEFF2的抑癌作用可能部分与其和肌氨酸脱氢酶(SARDH)相互作用及调节肌氨酸水平的能力有关〔17〕；TMEFF2过表达可抑制肌氨酸诱导的细胞侵袭。研究显示〔101,102〕，TMEFF2在良性前列腺上皮细胞(RWPE1)中的过表达抑制了肌氨酸诱导的细胞迁移和侵袭，并导致肌氨酸水平相对于对照组细胞表达降低。然而，SARDH 和(或)TMEFF2的改变可能会修饰肌氨酸和其他一碳化合物(1-C)代谢中间通路以促进侵袭，表现为SARDH 和(或)TMEFF2 KD 促进细胞侵袭的增加，增强细胞对甲氨蝶呤的敏感性，使细胞对肌氨酸(叶酸介导的1-C化合物代谢途径的代谢产物)诱导的侵袭具有抵抗力，并干扰二甲基甘氨酸脱氢酶(DMGDH)介导的信号通路〔23〕。表明TMEFF2蛋白可调控由叶酸介导的1-C代谢传导通路并影响细胞的迁移和侵袭；且在表达该蛋白的肿瘤中靶向 TMEFF2可能会增加其对抗叶酸药物甲氨蝶呤或其他抗叶酸药物的敏感性。另外，由于TMEFF2在神经胶质瘤和其他几种癌症中被高度甲基化且表达水平明显下调〔13〕，因此有可能使肿瘤的转移及侵袭的潜力更容易受到抗叶酸药物的影响。有研究表明〔103,104〕，TMEFF2(野生型完整胞质结构域)的表达可导致 RhoA 激活数量减少和应力纤维形成减少。有学者推测〔15〕，TMEFF2可能通过两种独立的分子机制调控细胞的迁移和侵袭，即TMEFF2通过抑制G蛋白耦联受体参与Gα12/13 或诱导Rho的Gαq激活，或通过促进 Rho抑制Gαz信号传导的活性〔105〕。另外，整联蛋白可通过激活Src酪氨酸激酶或通过与生长因子受体信号传导的相互应当来调控 Rho-GTPase 的活性。表明TMEFF2也可调控RhoA 激活机制并通过调控整联蛋白的表达，从而调控细胞的扩散和迁移。总之，TMEFF2 蛋白可通过影响整联蛋白的表达和RhoA 激活来负调控细胞的黏附和向细胞外基质的迁移，并预示着TMEFF2 可作为潜在转移抑制剂的重要作用。

综上，TMEFF2基因具有组织和细胞背景依赖的双重功能。TMEFF2基因的卵泡抑素结构域可结合并调节多种生长因子，包括 TGFβ家族、PDGF和VEGF；TMEFF2胞外域的EGF样结构域与EGF超家族的其他成员具有相似的生物学功能。表明TMEFF2基因可与多种蛋白因子相互作用，通过介导和调控细胞内信号传导通路，在人类的多种恶性肿瘤中影响癌细胞的增殖、分化、迁移和侵袭。随着研究的深入，TMEFF2 基因在人类癌症发生发展中的作用及分子调控机制将被进一步明确；这将为癌症的早期诊断、分子靶向治疗及临床预后评估提供更多的认识，有助于人类肿瘤的治疗。