地奥心血康研究进展

章维志， 陈文静， 陈光亮*

(1.安徽中医药大学中西医结合学院，安徽 合肥 230012；2.安徽省中药复方研究重点实验室，安徽 合肥 230012；3.山西中医药大学第二临床学院，山西 晋中 030619)

地奥心血康是从薯蓣科植物黄山药DioscoreapanthaicaPrain et Burkill、穿龙薯蓣DioscoreanipponicaMakino根茎中提取的甾体总皂苷，主要成分是薯蓣皂苷[1]，具有活血化瘀、行气止痛、扩张冠脉血管、改善心肌缺血等功效和药理作用，临床上用于预防和治疗心绞痛、冠心病以及淤血内阻之胸痹、眩晕、气短、心悸、胸闷或痛等[2]，1988年在中国上市，2012年在荷兰上市。地奥心血康胶囊是我国第一个通过欧盟GMP认证的中药制剂，第一个进入发达国家主流市场的具有自主知识产权的治疗性药品，也是第一个获准进入欧盟市场的非欧盟成员国生产的植物药[3]。本文就地奥心血康药理作用、临床应用、不良反应等进行综述，以期为相关研究提供参考。

1 国外对薯蓣及其提取物的研究

1885年，Forbush报道，薯蓣对痉挛性疾病是一个特效药。1905年，John在书中记载，大西洋薯蓣的酊剂和水煎剂广泛用于治疗胆绞痛、妊娠呕吐、哮喘、痉孪性咳嗽和支气管炎。英国《植物药药典》记载，薯蓣皂苷具有抗痉挛的作用，用于治疗卵巢和子宫痉挛性疼痛。1936年，日本科学家从穿龙薯蓣中分离出薯蓣皂苷。1959至1974年，前苏联对高加索薯蓣植物根茎中提取的薯蓣皂苷进行分析研究，将其确定为具有特殊药理学活性的化合物，并证明其具有降血脂、降胆固醇的作用。1975年证实，高加索薯蓣根茎提取物与穿龙薯蓣的根茎提取物，具有类似的抗动脉粥样硬化的作用[4]。

2 研发历程

薯蓣类植物在我国也有着悠久的药用历史。《神农本草经》记载，薯蓣“味甘温，主伤中，补羸虚，除寒热邪气，补中益气，久服耳目聪明，不饥延年”。1959年出版的《东北药用植物志》记载，穿龙薯蓣可“舒经活血、祛风止痛”。1965年，国家在全国范围内开展薯蓣资源调查，中科院成都生物研究所承担了四川薯蓣资源调查的任务。1981年，中科院成都生物研究所发现，我国特有药用植物黄山药含有改善动脉粥样硬化和降低血脂特别强的甾体皂苷。1982年，“防治心血管疾病植物药—地奥心血康研究”的课题，获得中国科学院的支持，并将这一课题列为“六 五”、“七 五”重点科研项目。从薯蓣属植物穿龙薯蓣、黄山药中提取出的甾体皂苷精制而成对心血管疾病有较好疗效的纯中药制剂—地奥心血康胶囊1988年获得中国科学院科技进步奖一等奖，同年被卫生部批准为预防和治疗冠心病新药，成为我国新药评审办法颁布后第一个中药二类新药[4-5]。

3 药理作用

3.1 抗心肌缺血 地奥心血康对心肌缺血再灌注损伤有明显的保护作用，其机制与抑制细胞凋亡，减轻炎性因子损伤有关。地奥心血康可以增加左室缩短分数，改善心脏收缩功能和舒张功能，增加左室内压最大上升/下降速率(± LVdp/dtmax)，减轻肺淤血导致的肺泡气体交换障碍，增加动脉血氧分压与血氧含量，改善肺功能，降低血液中IL-1β、IL-6、TNF-α、ICAM-1、VCAM-1水平。地奥心血康可减轻心肌细胞肿胀和炎性细胞的浸润，其抑制细胞凋亡的机制可能与Bcl-2、Bax蛋白表达水平有关[6]。临床研究表明地奥心血康能降低心率和心脏收缩力，减少心脏做功，有效减少心肌耗氧量，改善受损心肌的营养与修复，同时增加回心血量，增强左心室壁弹性，增加心输出量，有效恢复心肌代谢和能量平衡[7]。

研究地奥心血康及薯蓣皂苷对H9c2心肌细胞缺氧/复氧损伤的保护作用[8-9]，发现两者均可有效提高心肌细胞存活率，升高线粒体膜电位，减少受损心肌LDH的释放，提高SOD活性，减少MDA水平。王电烨等[10]观察地奥心血康对大鼠急性缺血心肌连接蛋白43(Cx43)的影响，地奥心血康预处理后，缺血所致心室肌Cx43降解的程度较单纯缺血组减轻，心律失常评分降低。

3.2 调节血脂 地奥心血康能降低血清中胆固醇(TC) 和甘油三酯(TG)水平[11]。在高脂饮食诱发的大鼠和家兔动脉粥样硬化模型中，薯蓣皂苷可以降低血液和主动脉血管中的脂质水平[12-13]。由于动脉粥样硬化破坏了体内胆固醇的稳态，所以反向胆固醇转运(RCT)是抗动脉粥样硬化的潜在靶点。在用地奥心血康治疗ApoE 缺陷型小鼠8周后，观察到 ATP 结合盒转运体A1(ABCA1)和ATP结合盒转运体G1(ABCA1)表达水平增加，进而刺激胆固醇外流，减少主动脉粥样硬化病变面积。在肝脏或类固醇生成的组织中，B类I型清道夫受体(SR-B1)介导成熟HDL对胆固醇酯(CE)的选择性摄取。而地奥心血康通过增加SR-B1的表达，改善HDL-胆固醇酯的选择性摄取。地奥心血康还可通过调节过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)/肝X受体α(LXRα)/ ABCA1途径增加HDL的合成，并通过增加血清卵磷脂-胆固醇酰基转移酶(LCAT)促进HDL成熟。表明地奥心血康至少部分通过改善HDL合成，成熟和分解代谢而赋予RCT调控的研究[14]。地奥心血康治疗还可以减轻ApoE-/-小鼠的高脂血症，脂肪积累和动脉粥样硬化的形成，逆转ApoE-/-小鼠肝脏组织PCSK9 mRNA表达和循环PCSK9水平，上调肝脏LDLR表达[15]。

3.3 抗动脉粥样硬化 章维志等[16]发现，地奥心血康可抑制动脉粥样硬化大鼠炎性因子IL-1β、IL-6、TNF-α的表达水平，减轻炎症反应、主动脉病变和稳定斑块，明显降低TLR4、MyD88、NF-κB p65的蛋白和基因的表达，对大鼠动脉粥样硬化具有明显的保护作用。在动脉粥样硬化初始阶段主要是由黏附分子介导的单核细胞与内皮细胞之间的相互作用，研究表明薯蓣皂苷可通过下调血管细胞黏附分子1(VCAM-1)和细胞间黏附分子1(ICAM-1)的表达水平来减少单核细胞黏附，起到抗动脉粥样硬化作用[17]。泡沫细胞是构成脂质的核心，也是早期动脉粥样硬化的特征，研究表明通过薯蓣皂苷的处理有效抑制巨噬细胞衍生的泡沫细胞的形成[12]。

3.4 抑制血小板聚集作用 血小板聚集和血栓形成是缺血性心脑损伤的重要原因。地奥心血康能抑制血小板聚集，提高红细胞变形能力，降低血液黏稠度，改善微循环。地奥心血康对血瘀大鼠血液流变学及凝血系统有明显影响，可显著降低血瘀大鼠的血液黏度和纤维蛋白原(FIB)水平，延长凝血酶时间(TT)和凝血酶原时间(PT)[18]。薯蓣皂苷具有显著的抗血小板聚集的作用[19]。

3.5 抗炎作用 炎症是作为宿主对有害刺激的反应，是由促炎细胞因子如TNF-α、IL-1β和IL-6介导，这些因子由募集到损伤部位的免疫细胞分泌。持续的炎性细胞因子释放和反应导致慢性炎症，其特征是免疫细胞过度浸润，是许多疾病的主要原因。地奥心血康具有显著的抗炎作用，这可能归因于其对NF-κB/COX-2途径和相关炎性介质的抑制作用，包括PGE2、NO、TNF-α、IL-1β和IL-6等。Yu等[20]研究表明地奥心血康(10、20、40 μg/mL)通过下调COX-2的表达来抑制LPS诱导的PGE2的产生，而不影响COX-1的表达。地奥心血康能显著抑制促炎性细胞因子TNF-α、IL-1β和IL-6的表达。地奥心血康还可通过抑制IκB的磷酸化抑制LPS诱导的NF-κB活化和核移位。薯蓣皂苷可抑制NF-κB/COX2信号通路，下调TNF-α、PGE2、IL-1β和IL-6等炎性因子[21]。薯蓣皂苷处理可以减轻内毒素血症引起的急性神经炎症，与5-HT代谢改善有关[22]。薯蓣皂苷可以抑制小鼠和大鼠的TLR2/MyD88/NF-κB信号通路，对全身性炎症反应综合征具有保护作用[23]。

3.6 抗氧化应激作用 氧化应激在多种疾病和损伤的发病机理中起着重要作用，例如肺纤维化、慢性肾脏病(CKD)、肺部有害以及顺铂和阿霉素引起的肾脏损伤[24-27]。地奥心血康可以显著提高SOD活性和心肌组织中Mn-SOD mRNA的表达，明显降低MDA水平，即可明显提高心肌抗氧化损伤能力[28]。在研究薯蓣皂苷对高果糖引起的大鼠肾脏损伤的作用机制实验中[25]，发现薯蓣皂苷显著调节MDA、SOD和GSH-Px的水平，降低肾脏组织中ROS的水平。此外还发现薯蓣皂苷会引起Sirt3和SOD2的水平升高，然后通过调节Nrf2、GST等表达水平来减轻氧化应激，提示薯蓣皂苷对果糖引起的肾脏损害具有保护作用。薯蓣皂苷还可以通过增加SOD表达减轻心脏成肌细胞H9c2细胞氧化应激[8]。薯蓣皂苷还能提高大鼠体内HO-1、Nrf2和GSH-Px等抗氧化酶的表达，降低MDA、NO和iNOS水平[29]。

4 临床研究

30多年的临床应用，已经很好地证明了地奥心血康胶囊在治疗冠心病、心绞痛等疾病方面的显著疗效。

地奥心血康十年临床应用概述及疗效分析显示，地奥心血康在改善冠心病患者的临床症状及抗心肌缺血方面疗效显著。地奥心血康治疗冠心病心绞痛3 970例患者，其中冠心病症状疗效，观察3 648例，显效1 526例，占41.83%；有效1 642例，占45.01%；无效480例，总有效率为86.84%；心电图疗效，观察3 237例，显效885例，占27.34%；有效1 157例，占35.74%；无效1 195例，总有效率为63.08%[30]。

地奥心血康联合降血压和降血脂药能增强其降脂效果。崔华民[11]将76例冠心病稳定型心绞痛并血脂异常患者随机分为两组，对照组采用苯磺酸氨氯地平进行治疗，观察组在对照组基础上采用地奥心血康联合治疗，10 d为1个疗程，对照组总有效率为68.42%，观察组总有效率为89.47%。733例有症状的慢性稳定型心绞痛患者被纳入完整分析组。主要结果是治疗20周内心绞痛患者无发作的比例和心电图正常的比例。与复方丹参片比较，地奥心血康明显增加心绞痛无发作病人的比例，但两组正常心电图的患者比例没有显著性差异。在第20周，地奥心血康组患者每周心绞痛发作频率和硝酸甘油的使用量较复方丹参片组显著降低。地奥心血康胶囊在减轻心绞痛症状和提高生活质量更有效，在改善心绞痛患者临床症状方面优于复方丹参片[7]。另一项类似的研究，576例稳定型心绞痛患者随机分组接受地奥心血康胶囊或者复方丹参片治疗8周，结果表明，地奥心血康胶囊在改善心绞痛患者临床症状方面优于复方丹参片[31]。荟萃分析表明，地奥心血康治疗冠心病心绞痛疗效似乎比硝酸异山梨酯更有效[32]。

5 不良反应

地奥心血康鲜有不良反应，包括①过敏反应，全身皮肤出现密集针尖大小红色皮疹，以四肢、腹部为重；②消化系统反应，如便秘、腹泻、腹胀，食欲不振等；③内分泌系统反应，如月经失调等；④呼吸系统反应，如干咳等[33]。

6 小结

地奥心血康是一种预防和治疗心血管疾病的中成药，具有抗心肌缺血、调节血脂、抗动脉粥样硬化、抑制血小板聚集、抗炎、抗氧化应激等作用，三十余年的临床应用证实其疗效确切，质量稳定，安全性高，服用方便，在开展基础性探索性研究的同时进行随机对照临床研究，提供循证医学证据是今后相关研究方向。